幼年特发性关节炎（JIA）是最常见的儿童慢性风湿性疾病，是一类自身免疫性疾病，归属于风湿病范畴。年埃德蒙顿会议上国际风湿病学联盟（ILAR）儿科专家组将16岁以下儿童持续６周以上的不明原因关节肿胀，除外其他疾病后称为JIA。JIA冬季发病率增高，女孩明显高于男孩，欧洲儿童罹患JIA的危险度较其他人种明显增高。有效治疗JIA是临床上的难题。目前对JIA的药物治疗观点多为应用非甾体抗炎药（NASIDs）、病情缓解药物（DMARDs）、免疫抑制剂、类固醇激素及新型生物制剂等。
非甾体抗炎药物的应用
NSAIDs为治疗JIA常用药。NSAIDs可减轻关节疼痛、肿胀僵硬和发热等症状，但不能缓解或阻止关节的破坏。NSAIDs首先用于12岁以下儿童，在低剂量时镇痛，高剂量发挥抗炎作用。初始治疗1～3天疼痛即减轻，3个月内症状明显改善。美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗JIA的药物有布洛芬、美洛昔康、萘普生，非选择性COX抑制剂如甲苯酰吡啶乙酸和塞来昔布等。常见不良反应有胃炎、十二指肠炎等。
病情缓解药物的应用
单用NSAIDs不能缓解或阻止JIA病情的发展，联合DMARDs治疗可稳定病情和减少关节破坏及致残率。常用药物有甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）、来氟米特（LEF）等。
1.关于甲氨蝶呤
叶酸阻断剂MTX广泛用于治疗JIA，其为可通过口服、皮下和肌肉给予且副作用少的长效药物，能明显改善JIA的进程。在低剂量时，MTX通过抑制白介素(IL)-１的产生和许多细胞功能表现出抗炎作用。治疗剂量为0.5～1mg/(kg·w)，大于此剂量并不能使疗效改善。大多数患者在治疗前期2~3周有反应。然而，对治疗的反应有时可能延迟。MTX副作用主要是与剂量相关的肝脏和骨髓损害。因此，每2～3个月监测肝酶和血细胞计数是必要的。添加1mg/(kg·d)叶酸可减少MTX对骨髓的影响，同时控制恶心、口腔溃疡、中度脱发等副作用。但叶酸可能会降低MTX的效果。
2.关于柳氮磺吡啶
已有研究证明柳氮磺吡啶（SSZ）对JIA及与附着点相关的JIA（ERA）治疗有效。初始剂量为10～20mg/(kg·d)，逐渐增加至30～50mg/(kg·d)，6～8周出现对治疗的反应，其副作用包括过敏反应、骨髓抑制、胃肠道症状，可逆的精子数减少，肝肾副作用等。但由于副作用风险增加而不推荐使用。
3.关于来氟米特
来氟米特（LEF）是一类具抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，作用机理是抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，从而影响活化淋巴细胞嘧啶的合成，干扰新核苷酸合成。
免疫抑制剂的应用
对于严重、难治性JIA或对DMARDs有禁忌者，可联合或单独使用免疫抑制剂。主要药物有硫唑嘌呤（AZA）、环孢素Ａ（CSA）等。
1.关于硫唑嘌呤
AZA可被红细胞中的谷胱甘肽转化为6-巯基嘌呤而起到免疫抑制作用，从而抑制细胞免疫及体液免疫。
2.关于环孢素Ａ
CSA可特异性地抑制T淋巴细胞产生IL-2，发挥选择性细胞免疫抑制作用，免疫抑制活性是由细胞内机制介导的。
糖皮质激素的应用
糖皮质激素是最有效抗炎药物，能迅速减轻关节炎症和全身反应，但由于副作用明显及无法防止破坏性关节损伤，不能缓解病情，不能改变病程和转归而使用有限，其给药途径和剂量依照疾病的临床分类和病情严重程度而定。JIA临床症状严重者，使用DMARDs临床疗效不佳时，最低有效剂量的糖皮质激素可迅速缓解病情。关节腔内长效糖皮质激素注射对于单个大关节的JIA是有效的。有研究表明通过局部给药方式可避免全身性副作用，且更为高效。在极少数情况下，甲泼尼龙单次高剂量（30mg/kg）非口服给药可抑制严重的全身性系统疾病，必要时该剂量可重复给药。
生物制剂的应用
生物制剂是新发展起来的一类药物，具有专一、疗效好而快的特点，分别有肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂、IL-1受体拮抗剂、IL-6受体拮抗剂、抗T细胞特异性抑制剂、CD20单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACI）等。
传统的JIA治疗药物效果欠佳且存在永久性关节损害，因此急需寻求新的治疗方案。在过去的20年里，尽管对许多患者已使用早期强化治疗（MTX），但成年期后仍存在慢性活动性病变。使用生物制剂治疗JIA的初衷是为了减少慢性后遗症和完全抑制病情。事实上，对于任何JIA患儿在使用3～6个月长效药物治疗无效后即可考虑调整生物制剂的合理使用。FDA批准用于治疗JIA的生物制剂总结。见表１。
1.关于肿瘤坏死因子-α抑制剂
Hopkins等首次发现JIA患者TNF水平明显升高。TNF-α通过激活淋巴细胞、释放炎性细胞因子（IL-1和IL-6）、前列腺素和金属蛋白酶，促进血管形成和调节黏附因子等效应发挥介导炎症和免疫调节作用，其在JIA血浆及关节滑液中均有增高，在JIA的发病机制中发挥重要作用。因此，抗TNF-α治疗是有意义的。药物包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。
（1）依那西普
依那西普是一种可溶性重组人TNF-α受体拮抗剂，是第一个用于JIA治疗的生物制剂。通过与TNF-α形成大分子复合物降低TNF-α水平，起到控制炎症、阻断病情进展作用。美国FDA于年批准了依那西普用于JIA治疗。
（2）英夫利昔单抗
英夫利昔单抗是一种抗-TNF的人/小鼠嵌合单克隆抗体。其可以结合细胞表面所有TNF受体，降低可溶性TNF-α水平，通过补体介导的细胞毒作用破坏产生TNF-α的细胞，同时通过降低血清IL-6、髓过氧化物酶和可溶性黏附分子而发挥抗炎作用。英夫利昔单抗治疗JIA疗效已被证实，3～6mg/[kg·(4~8ｗ)]（maxmg）静脉注射，1个月后起效。
（3）阿达木单抗
抗TNF-α的人源化单克隆抗体可特异性地与TNF-α结合，并阻断其与p55和p75（p55和p75TNFR在软骨细胞表面的表达）细胞表面TNF受体的相互作用，还对由TNF诱导或调节的生物应答起到调控作用，使造成白细胞位移的黏连分子水平发生改变。阿达木单抗使用在对其他TNF拮抗剂无反应时。美国FDA已将其批准用于治疗４岁以上JIA患儿，剂量为24mg/(m2·15d)皮下注射，联合MTX可明显增加疗效。
2.关于IL-1拮抗剂
IL-1拮抗剂主要有三类：IL-1受体拮抗剂阿那白滞素；IL-IR-IL1RacP-Fc融合蛋白利钠西普；IL-1β抗体卡那单抗。
（1）阿那白滞素
阿那白滞素是一种人重组IL-1受体拮抗剂。它通过与IL-1受体结合而降低IL-1活性。用于儿童皮下注射，剂量为1~2mg/(kg·d)。最大剂量为mg/d。由于IL-1在发病机制中起重要作用，故在全身JIA（sJIA）的治疗中是首选。由于半衰期为4～6小时，故需每天注射，主要困难为可导致局部注射部位反应。
（2）利纳西普
利纳西普为一种重组融合蛋白，消除了IL-1受体蛋白的效率。治疗剂量为2.2～4.4mg/(kg·w)。
Lovell等双盲对照研究显示JIA对利纳西普反应良好，其虽不是治疗JIA推荐初始治疗方案，但对于其他IL-1拮抗剂治疗无效的JIA及活动性关节炎仍推荐使用。
（3）卡那单抗
卡那单抗是一种选择性、高亲和性靶向抑制白细胞介素-1β（IL-1β）全人源化单克隆抗体。年美国FDA批准其用于2岁及以上活动性JIA患儿。40kg以下儿童推荐剂量为4mg/[kg·(4～8w)]，40kg及以上儿童推荐剂量为mg/(kg·8w)。其副作用有腹痛、呕吐和腹泻。因其局部注射不良反应低，且半衰期较阿那白滞素长而成为首选采用的IL-1拮抗剂。
3.关于托珠单抗
托珠单抗是一种IL-6受体单克隆抗体。血浆中IL-6水平与JIA患者CRP升高和发热有关。美国FDA批准其用于前期治疗无反应的JIA患者，特别是在活动性关节炎无改善时。托珠单抗用于2岁及以上活动性JIA患儿，剂量为体重12kg以下患儿12mg/[kg·(2~4w)，12kg及以上8mg/[kg·(2~4w)。托珠单抗可单独或与MTX联合使用。托珠单抗使用后中性粒细胞减少，血小板减少，低密度脂蛋白、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶增高的几率增加。
4.关于抗T细胞特异性抑制剂阿贝西普
阿贝西普是选择性T细胞刺激调节剂，通过抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合，抑制T细胞激活。阿贝西普疗效和安全性已在使用MTX和抗TNF生物制剂治疗后未取得满意疗效的成人类风湿关节炎（RA）患者中得到证实。年美国FDA批准将其用于６岁以上JIA的治疗。
5.关于利妥昔单抗
利妥昔单抗是目前全球唯一B淋巴细胞（CD20）靶向人鼠嵌合单克隆抗体，作用目标主要是成熟B细胞，可增加B细胞凋亡，减少成熟B细胞携带CD20。这种药物最初用于非霍奇金淋巴瘤、抗风湿性疾病、系统性红斑狼疮。年美国FDA批准用于治疗JIA。
6.关于组蛋白脱乙酰酶抑制剂
Vojinovic等评估了口服组蛋白脱乙酰酶抑制剂Givinostat（ITF）的安全性及有效性，给予活动期疾病超过１个的17例JIA患儿口服Givinostat1.5mg/(kg·d)为期12w，其仅出现恶心、呕吐、疲乏等副反应，治疗4w后ACRPedi30、50、70。
7.关于JAK3抑制剂托法替布
JAK1/3抑制剂托法替布于年获美国FDA批准用于治疗RA，治疗JIA的开放研究还在继续。
8.不良反应
应用生物制剂使JIA治疗与预后明显改善。选择TNF拮抗剂治疗需注意可使结核易感性增加，使乙肝症状恶化和肝功能损害。英夫利昔单抗和依那西普含异种蛋白成分，长期注射会产生针对这些药物的抗体，表现为治疗效果不佳或输液反应。年美国风湿病学会推荐，在使用TNF-α抑制剂前检测乙肝、丙肝抗体，结核菌素试验，以及在用药前、后每3～6个月检测血清肌酐、肝酶、血白细胞、尿检等。
自体干细胞移植治疗的应用
自体干细胞移植治疗（ASCT）可作为传统药物和生物制剂治疗失败后的一种选择。ASCT前后需运用大剂量免疫抑制剂，故应特别警惕继发感染及引起巨噬细胞活化综合征（MAS）等严重并发症。
总结
综上所述，JIA是儿童时期最常见的风湿性疾病，小儿致残率高是其一大特点。随着对JIA治疗用药研究的不断深入，研究者发现了多种新的快速有效控制炎症的生物制剂，并应用于临床有效缓解了JIA患儿的病情。临床上对任何JIA在使用3～6个月长效药物治疗无效后，可考虑调整生物制剂合理使用。
越来越多的新型、疗效肯定、安全性高的生物制剂应用于临床，为JIA的治疗提供了更多的选择，使为每位患儿推荐个性化治疗方案成为可能。作为临床医师，在JIA的治疗中需