//来源/风湿界
//编辑整理/健闻君
类风湿性关节炎（RA）是一种致畸性自身免疫性疾病，显著影响患者的生活质量及生命周期，传统改变病情抗风湿药（csDMARDs）虽能缓解病情，但有药物副作用、作用缓慢等缺点，生物制剂（bDMARDs）的到来，标志着抗风湿治疗迎来新纪元，其以作用迅速，缓解率高为特点，但也有相应不良风险，尤其是在合并有肝炎、结核、肿瘤、妊娠、心血管疾病等患者中，使用更为慎重。现我们将逐一盘点在有合并症的RA患者该如何使用生物制剂。
1
合并乙肝（HBV）
01
背景及相关研究
HBsAg（乙肝表面抗原）阳性，或者HBsAg阴性但HBcAb（乙肝核心抗体）阳性者有接受TNF-α（肿瘤坏死因子）抑制剂、化疗和利妥昔单抗后肝炎激活的报道。英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗均可导致HBV（乙肝病毒）激活。
02
推荐
年，美国风湿病学会（ACR）不建议在慢性未治疗的HBV或已治疗但肝功能受损者（Child-PughB级或以上）中使用生物制剂。年，美国消化学会（AGA）建议将免疫抑制剂分级为高风险（HBV激活风险＞10%，尤其是利妥昔单抗），中风险（1~10%，所有其他的生物制剂），和低风险（＜1%，所有的传统DMARDs）。在开始使用生物制剂时，建议常规筛查HBsAg和HBcAb。在HBsAg阳性者中，需测HBV-DNA，且在使用中或高风险生物制剂前1周开始使用抗病毒治疗。生物制剂停用后抗病毒治疗仍需持续3~6月。欧洲肝脏研究协会（EASL）推荐一线使用恩替卡韦或替诺福韦。拉米夫定治疗5年后耐药率达70%，为二线选择。在HBsAg阴性但HBcAb阳性者中，也需要检测DNA，如果测量到DNA阳性，则处理同HBsAg阳性者。治疗过程中需监测肝功能，HBsAg血清学转换，和HBV-DNA载量。
2
合并丙肝（HCV）
01
背景及相关研究
在小型随机对照试验中（RCT），依那西普成功运用于未抗病毒的丙肝患者中。多个病例报道在HCV阳性患者中成功使用TNF-α抑制剂。
利妥昔单抗已成功用于治疗HCV相关冷球蛋白血症血管炎，且被认为可安全用于HCV合并类风湿性关节炎者。仅有一个个案报道肝炎复发
02
推荐
在开始使用生物制剂前，患者需筛查HCV。
TNF-α抑制剂仍是一个可行的治疗选择，目前的资料支持依那西普。ACR推荐在慢性HCV患者中使用依那西普。急慢性重症HCV感染者（Child-PughB级或C级）需避免使用生物制剂。需监测肝酶，HCV-RNA载量。
建议：
1应用TNF-α抑制剂治疗前，应明确HBV和HCV的感染状态和肝功能，对肝炎病毒携带者，还应检查外周血病毒负荷水平；
2急性病毒性肝炎患者禁用TNF-α抑制剂；
3HBsAg阳性者应用TNF-α抑制剂的建议如下表：
HBsAg
乙肝病毒
肝功能
使用TNF-α抑制剂
注意事项
+
无复制
正常
可以
每1~3个月监测肝功能和外周血HBVDNA拷贝数
+
轻度复制（-0拷贝数/ml）
正常
可以，联用抗HBV药物
+
高度复制（0拷贝数/ml）
异常（ALT或AST升高超过正常上限=2倍）
不可以
_3
合并结核
01
背景及相关研究
类风湿性关节炎（RA）患者结核激活风险是正常人群的2倍，其中使用TNF-α抑制剂的风险最高，发生率为/00人年，是未使用生物制剂的RA患者的4倍。肺结核最常见，但也有肺外结核的报道。TNF-α抑制剂可导致非结核分枝杆菌感染风险增高。结核激活的风险最高见于英夫利昔单抗（/00人年），最低见于依那西普（80/00人年）。罕见利妥昔单抗和阿巴西普导致结核复发，而利妥昔单抗被认为更安全。托珠单抗的全球回顾分析仅发现8例结核复发。
02
推荐
在抗结核药物禁忌或结核流行区，利妥昔单抗被认为是最安全的生物制剂，为一线选择。ACR推荐在使用任何生物制剂之前，均需筛查有无潜在结核感染。筛查使用PPD（结核菌素试验）或T-SPOT（干扰素γ释放试验）均可，在接受过卡介苗者中则推荐T-SPOT。PPD或T-SPOT阳性者需进行胸片排除活动性结核，如果为阴性，使用生物制剂1月前开始治疗潜在结核感染。所有的TNF-α抑制剂均可导致结核激活，而利妥昔单抗被认为安全性最高。
4
合并人免疫缺陷病毒（HIV）
01
背景及相关研究
临床上，在CD4计数稳定且大于×/L的HIV患者中，已安全使用过TNF-α抑制剂。在HIV合并淋巴瘤的患者中，利妥昔单抗并不会进一步增加机会病原菌感染风险。
02
推荐
基于以上事实，在CD4计数稳定且大于×/L的HIV患者中使用TNF-α抑制剂是安全的。其他生物制剂的数据有限。
使用生物制剂时患者需监测CD4计数和HIV病毒载量。
5
疫苗
01
背景及相关研究
使用生物制剂时注射灭活疫苗是安全的。TNF-α抑制剂不会干扰人体接种疫苗的效果，但利妥昔单抗注射者发生血清学转化率低。EULAR推荐在下一次注射利妥昔单抗的四周前接种链球菌疫苗或流感疫苗。破伤风疫苗则需要在注射前24周接种。阿巴西普和托珠单抗不会显著影响破伤风或肺炎疫苗的效果。
02
推荐
推荐所有RA患者根据国家指南接种疫苗，最好是在使用生物制剂前接种。禁止在使用生物制剂患者中接种活疫苗（麻疹-流行性腮腺炎-风疹三联疫苗，水痘带状疱疹疫苗，黄热病疫苗，脊髓灰质炎疫苗）。如治疗前已注射活疫苗，则至少4周后才能开始生物制剂治疗。
6
合并心血管疾病
01
背景及相关研究
在心功能III-IV级(纽约心脏协会分级)中进行TNF-α抑制剂研究显示，英夫利昔单抗和依那西普会增加死亡率。因此，禁忌在心功能II-IV级的RA患者中使用TNF-α抑制剂。年ACR指南不推荐在射血分数小于50%的III-IV级心衰患者中使用TNF-α抑制剂。英国和美国研究显示早期使用TNF-α抑制剂者心梗和冠心病发生率降低。因此在既往有冠状动脉病变或心梗的患者中，TNF-α抑制剂并非禁忌证。
02
推荐
开始使用TNF-α抑制剂前，需完善心脏彩超排除心衰。既往有心肌梗塞但无心衰的患者可接受TNF-α抑制剂治疗，但需临床监测心功能。III-IV级心衰（纽约心脏协会分级）患者中禁忌使用TNF-α抑制剂，轻度心衰者可谨慎使用。生物制剂在脑血管疾病中不是禁忌。
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