递送系统在类风湿性关节炎治疗中的研究进展
来源
西北药学杂志年3月第36卷第2期作者
尤镜淋，张保霖，廖天添，张菲玥，叶威良空军军医大学药学系药剂学教研室摘要
目的介绍纳米递送系统在类风湿性关节炎（ＲＡ）治疗中的研究进展。方法通过查阅文献，对ＲＡ的发病机制、传统药物治疗ＲＡ存在的问题以及新型纳米递药系统在ＲＡ治疗中的最新研究进展进行综述，在此基础上探讨了纳米递送系统在ＲＡ治疗中未来的发展方向与前景。结果常见的纳米递送系统有白蛋白纳米粒、聚合物胶束、聚合物药物偶联物（ＰＤＣｓ）、聚合物纳米粒、脂质体、脂质聚合物纳米粒等，这些递送系统具有良好的靶向能力，可减少药物与血浆蛋白的结合，增加药物的循环半衰期；降低肾脏或巨噬细胞等对药物的清除作用，最终增强疗效。结论靶向多靶细胞的“多靶组合”是未来研究的新方向，它能通过多种药物协同作用阻断ＲＡ发病机制中的多种途径，能显著优化ＲＡ治疗并抑制疾病进展。关键词
递送系统；类风湿性关节炎（ＲＡ）；主动靶向；脂质体_正文_类风湿性关节炎（ＲＡ）是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性自身免疫性疾病［１］。ＲＡ的发病机制复杂，目前尚未明确其发病原因，临床上治疗主要以控制病情发展为主，无根治性药物，很多患者因而造成不同程度的关节功能丧失，严重影响了患者的健康与生活质量。此外，ＲＡ后期可累及全身器官，如并发冠心病、动脉粥样硬化、胸膜炎、弥漫性间质性肺炎等，严重缩短了部分ＲＡ患者的寿命［２］。因此，针对ＲＡ的发病机制，构建多靶点、多途径作用的有效治疗方案具有重要意义。1
ＲＡ的发病机制
１．１遗传因素研究表明，ＲＡ具有遗传易感性，在直系亲属中，ＲＡ的患病率为２％～４％，在普通人群中小于１％［３］。对双胞胎模型的研究是ＲＡ遗传易感性的最直接证据，同卵双胞胎共同发生ＲＡ的概率是异卵双胞胎的３～６倍［４］，表明ＲＡ发病与遗传密切相关。此外，患者病情的严重程度亦与ＲＡ的遗传易感性相关。ＲＡ的遗传易感性与人体的免疫系统密切相关，这决定了其与激活免疫反应较为密切的基因相关。如人类白细胞抗原（ＨＬＡ）编码基因和非ＨＬＡ编码基因。２０１４年日本学者对全基因组关联研究数据进行了分析，结果发现，ＲＡ的风险基因位点达到１００个以上［５］。该研究结果表明，遗传易感性在ＲＡ的发病中扮演着重要角色。１．２环境因素在ＲＡ的发病过程中，环境因素也起着重要作用。研究表明，环境污染、饮酒、吸烟、肥胖和体质量等因素都与ＲＡ的发病密切相关。其中吸烟与ＲＡ的发生关系最为密切，可以明显增加易感性人群ＲＡ的发病风险。此外研究还证实，人类白细胞抗原ＤＲＢ１（ＨＬＡ－ＤＲＢ１）基因和吸烟共同作用可改变黏膜蛋白瓜氨酸化的数量和质量，其中抗瓜氨酸合成蛋白（ＡＣＰＡ）与ＲＡ的发病密切相关［６］。１．３感染因素研究表明，感染也极易引发ＲＡ。早在２０世纪初，研究人员就在ＲＡ患者的血液及关节液内检测出支原体，证实感染因子与ＲＡ的相关性［７］。大量研究显示，很多病原微生物可触发自身免疫反应，引起或加重ＲＡ的发病以及病情进展。支原体、病毒、衣原体、细菌等侵入人体后，可与滑膜组织中炎性细胞膜上的受体相结合，激活单核－巨噬细胞系统，通过释放炎症介质、产生血管活性物质等多种途径参与和影响细胞迁移及凋亡［８］。１．４免疫异常研究表明，对于ＲＡ患者，其自身免疫系统异常是ＲＡ发病的关键因素之一［９］。ＲＡ患者的外周血及滑膜组织中均存在大量的淋巴细胞、巨噬细胞和滑膜成纤维细胞等，这些细胞通过分泌基质金属蛋白酶、炎症因子和趋化因子等，形成一个复杂的炎症网络，与ＲＡ的发生、发展密切相关。Ｔ淋巴细胞对ＲＡ的发病发挥着重要作用。研究表明，当Ｔ细胞受到抗原刺激后，转化为辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ细胞），通过激活单核－巨噬细胞系统，激发炎性因子的分泌，发挥独立抗原刺激的作用［１０］。除１型辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ１细胞）外，１７型辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ１７细胞）对ＲＡ的发生也有着促进作用。Ｔｈ１７通过自身特异性表达白细胞介素－１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）与白细胞介素１７Ｆ（ＩＬ－１７Ｆ），并分泌大量炎性细胞因子，从而促进了滑膜炎的进一步恶化［１１］。此外，Ｔ细胞还可以通过与其他细胞作用，激活树突细胞、巨噬细胞、滑膜成纤维细胞（ＦＬＳ）等炎症细胞，进一步加剧滑膜的病变［１２］。Ｂ淋巴细胞对ＲＡ的发病也发挥着重要作用。除了产生抗体外，Ｂ细胞还可分泌多种炎性细胞因子及血管活性物质，作为抗原递呈细胞将抗原递呈给Ｔ细胞，进而激活Ｔ细胞，促进Ｔ细胞浸润组织［１３］。巨噬细胞大量存在于ＲＡ患者的滑膜组织和滑膜液中，可募集单核吞噬细胞系统，能够吞没受损伤的组织，在多种急慢性炎症疾病和关节破坏中发挥作用。在ＲＡ中，大量的巨噬细胞可通过活化胞外信号刺激ＲＡ滑膜组织，造成滑膜组织的异常增殖与破坏［１４］，巨噬细胞大量分泌炎性因子肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）和白细胞介素－１（ＩＬ－１）。此外，巨噬细胞还可产生大量趋化因子，对单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等产生趋化作用，在ＲＡ的发生、发展中起着重要作用［１５］。在ＲＡ滑膜组织中，ＦＬＳ表面可检测到多种Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）亚型的表达，这些受体与热休克蛋白等配体结合后可诱导趋化因子、炎症因子产生，激活免疫反应［１６］。同时，在炎症因子的刺激下，ＦＬＳ可以表达主要组织相容性复合体二类分子（ＭＨＣⅡ），使淋巴细胞向滑膜组织富集，进一步激活免疫反应［１７］。此外，ＦＬＳ还可分泌大量促炎因子，如ＴＮＦ－α、白细胞介素－６（ＩＬ－６）、白细胞介素－８（ＩＬ－８）、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１和炎性趋化因子ＣＣ族趋化因子２（ＣＣＬ－２）等，广泛参与炎性细胞的募集与激活，并对细胞功能进行广泛调控［１８］。另外，ＲＡ患者滑膜组织中含有大量黏附分子。黏附分子可以促使ＦＬＳ与软骨的黏附，并促进基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）的表达，增强了ＦＬＳ的侵袭转移能力，加速了软骨和骨破坏［１９］。除了过度活化增殖外，ＦＬＳ的另一个特点是迁移及侵袭能力增强。ＦＬＳ首先迁移到软骨表面，分泌蛋白水解酶，侵蚀软骨，继而激活破骨细胞，造成骨质破坏。利用严重联合免疫缺陷（ＳＣＩＤ）小鼠模型的研究发现，ＦＬＳ的迁移和侵袭能力在ＲＡ软骨和骨质破坏中起着关键作用［２０］。研究表明，ＦＬＳ的异常活化、增殖与侵袭是导致ＲＡ发生、发展的关键环节。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷