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RA与血小板减少，生物制剂如何兼顾两者？类风湿关节炎（RA）不仅是关节疼痛，还可累及全身多个脏器和系统。当累及血液系统时，患者可能出现贫血、血小板减少等。血小板减少可能会引起严重的出血现象。临床中遇到RA患者伴发血小板减少的现象，我们该如何进行诊治？本期，医院张莹莹医生将为我们介绍一例相关案例，医院李涯松教授对其诊疗过程进行了点评。病例详情
患者基本情况：女，58岁。主诉：四肢多关节痛10余年，加重4月。现病史：患者10余年前开始无明显诱因出现四肢多关节痛，医院，考虑“类风湿关节炎”，予长期口服中药治疗，效果欠佳。年起发现血小板减少，进行性下降。年医院，完善骨髓等相关检查，考虑“免疫性血小板减少”，期间治疗不详。年血小板计数下降至2万，予大剂量糖皮质激素（最大量甲泼尼龙48mg/d）治疗后好转。年1月停用糖皮质激素，目前血小板.7万左右，四肢多关节肿痛明显，伴晨僵持续数小时，活动受限。为进一步诊治而入院。既往史：患者有“高血压、糖尿病”病史。否认血液病、心脏病等病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认外伤史；年行宫颈癌手术，术前化疗，术后放疗；有输血史，具体不详，无输血反应。体检：体温：6.4℃，呼吸：19次/分，脉搏：95次/分，血压：12/82mmHg，心肺腹查体未及明显异常。双下肢不肿，双侧掌指、足趾关节明显肿胀，双上肢关节活动受限。辅助检查：血常规+C反应蛋白（CRP）：白细胞和血红蛋白正常，血小板计数0×/L↓，CRP21mg/L↑，红细胞沉降率（ESR）68mm/h↑；肿瘤标记物升高：CAU/ml，CAU/ml；抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、心磷脂抗体（ACA）、类风湿因子（RF，＜20IU/ml）、HLA-B27阴性，抗突变型瓜氨酸波形蛋白（MCV）＞IU/ml、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）.6IU/ml、抗核周因子（APF）1:40++、抗角蛋白抗体（AKA）1:40+++。诊断：RA、免疫性血小板减少、糖尿病、高血压、宫颈癌治疗后。治疗：泼尼松25mgqd+羟氯喹（HCQ）0.1gtid+阿巴西普mg，每周一次皮下注射，辅以利可君20mgtid升血小板、降糖、降压、抗骨质疏松治疗。出院后继续使用阿巴西普+HCQ治疗至今，激素减量顺利，现减量至12.5mg/d。疗效评价：经治疗，患者关节肿痛、晨僵等症状基本缓解，CRP、ESR下降至正常，血小板稳定于70×/L以上（图1）。图1：患者经治疗后的疗效指标变化专家点评
血小板减少是风湿免疫疾病常见的临床表现之一，可导致患者出血风险增加，严重者可能危及生命。根据年《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》的建议，血小板计数＜×/L被定义为血小板减少症的判定标准。免疫性因素和血栓形成的消耗是弥漫性结缔组织病出现血小板减少的主要机制，如系统性红斑狼疮（SLE）患者出现血小板减少的最常见原因是血小板破坏增加以及消耗过多等因素[1]。RA是一种自身免疫性疾病，其免疫功能的紊乱可导致血小板减少现象的发生，两者之间可能有一些共同的免疫机制，如T细胞的异常激活被认为是RA发生发展的中心环节，不同亚群的T细胞在RA发病中发挥了不同作用[2-]；同样地，在免疫性血小板减少过程中，T细胞也有着重要作用——异常的T细胞反应（特别是脾脏的滤泡辅助型T细胞）可刺激自身反应性B细胞的增殖和分化，它们所产生的抗血小板自身抗体有助于巨噬细胞吞噬血小板；另外，CD8+T细胞或可通过增加血小板凋亡、阻碍巨核细胞的成熟来破坏血小板的生成、促进血小板的减少[4-5]。对于血小板减少的治疗，明确病因非常重要。详尽而有针对性的病史询问及检查有助于提示血小板减少症的病因。其治疗原则为首先治疗原发病，原发病病情得到缓解后，诱发血小板减少的因素得到控制，其计数水平就会改善[1]。因此，对于自身免疫性疾病所继发的血小板减少症，应先针对原发病进行治疗。但需注意，药物也可通过免疫机制或非免疫机制介导药源性的血小板减少，如研究报道表明，他克莫司[1]、甲氨蝶呤[1]、IL-6抑制剂[6]可能引起血小板减少。故临床治疗时，应合理选择药物，兼顾原发病的治疗和血小板减少的改善。在本案例中，患者RA病程长且关节肿痛等症状明显，近5-6年发现血小板数量进行性下降。通过病史询问、体格检查以及辅助检查等诊断病因，判断导致患者血小板下降的原因为免疫性血小板减少（继发于RA）。在治疗用药中，激素既可用于短疗程治疗RA，也是血小板减少的一线治疗；HCQ是治疗RA时常用的传统合成改善病情抗风湿药（csDMARD），具有良好的安全性和耐受性；而生物制剂阿巴西普是一种选择性T细胞共刺激调节剂，它通过与抗原递呈细胞上CD80和CD86结合，抑制T细胞的激活。国内外的研究数据均显示，阿巴西普能有效地改善RA患者的临床症状、控制疾病活动度并改善关节的结构和功能[7-9]。作为一种靶向T细胞的生物制剂，阿巴西普在本案例治疗中，随着患者RA症状的缓解，血小板数量逐渐回升，且治疗过程中患者激素减量顺利，血小板减少未反复。在随访过程中，患者也未发生感染。另外，患者有“高血压、糖尿病”病史，是心血管疾病的高发人群，阿巴西普兼具降低RA患者心血管疾病发生风险的优势。本案例的诊疗经过为临床中治疗伴发免疫性血小板减少的RA患者提供了一种新的药物选择。专家简介李涯松教授医学博士、主任医师、硕士生导师
医院风湿免疫科主任
中国医师协会风湿免疫科医师分会委员
中国免疫学会临床免疫学分会委员
中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会骨内科专委会浙江省学组主任委员
浙江省医学会风湿病学分会副主任委员
浙江省中西医结合学会风湿病学分会副主任委员
《中华全科医学》等杂志编委
浙江省“新世纪人才工程”培养对象
张莹莹医生医院风湿免疫科主治医师、硕士研究生
浙江省医师协会风湿免疫科医师分会青年委员
中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会骨内科专委会浙江省学组委员
参考文献：
[1]中华医学会内科学分会.中华医学会内科学分会[J],,59(7):-.
[2]CopeAP,Schulze-KoopsH,AringerM.ThecentralroleofTcellsinrheumatoidarthritis[J].ClinExpRheumatol,,25(5Suppl46):S4-11.
[]JiangQ,YangG,LiuQ,etal.FunctionandRoleofRegulatoryTCellsinRheumatoidArthritis[J].FrontImmunol,,12:.
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[8]WeinblattME,SchiffM,ValenteR,etal.Head-to-head