RA领域市场现状
自身免疫性疾病领域特别是类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）一直是生物制品的兵家必争之地。RA与TNFα抑制剂的相互成就，形成了全球数百亿美元的RA市场，也造就了5款畅销的TNFα抑制剂。仅以美国RA市场而言，年已达到亿美元的规模，并且持续保持高速增长，预期年将达到亿美元。
▲图片改编自naturedrugdiscovryreview
市场持续扩容的同时，患者的用药选择也呈现了多元化。TNFα抑制剂的独步天下的局面已成过去，以IL-6代表的白介类抗体产品以及小分子口服JAK抑制剂带着各自的优势越来越获得市场的认可，随着更多这类产品的上市，未来将持续侵蚀TNFα抑制剂的市场份额。CTLA4与CD20靶点的产品阿巴西普和利妥昔单抗也在RA领域中，有着自己的一席之地。
除了上述的靶点，觊觎RA这块巨大蛋糕的不在少数。越来越多的靶点，进入了临床试验阶段，成为该领域的推门者。小编今天主要为大家介绍RA领域的潜在竞争者，集落刺激因子抑制剂。
集落刺激因子的"双面人生"
提及集落刺激因子，我们最为熟悉的莫过于粒细胞刺激因子G-CSF，重组G-CSF是最早的一批重组蛋白类药物，作为肿瘤辅助用药主要应用于化疗后的"升白"作用。安进的两款重组G-CSF产品，Neupogen和Neulasta至今能为其带来数十亿美元的收入。
当然集落细胞刺激因子远远不止G-CSF，其包括CSF1类（M-CSF）、CSF2类（GM-CSF）、CSF3类（G-CSF）以及多重CSF（IL-3）。CSFs的受体在多种髓系细胞群体中都有表达，主要以二聚体的形式发挥作用。骨髓前体细胞在它们的作用下发育成多种类型的髓系细胞群体，并且还会影响多种成熟谱系细胞群的发育、增殖、激活和分化。正是因为CSFs多具有刺激造血细胞增殖分化的作用，能特异性刺激粒系祖细胞及单核巨噬祖细胞的增殖等功能，最初都是作为肿瘤、抗病毒感染等的辅助治疗药物。然而不正确的时间出现在不正确的地点，其效果则会适得其反。
▲RA发病分子机制，图片来源于naturedrugdiscovryreview
RA是一种与炎症反应高度相关的疾病，涉及多种炎症因子和免疫细胞。RA病理反应中起关键效应的最主要的两类细胞是中心粒细胞和巨噬细胞，这两类细胞会表达大量的CSFs类受体。越来越多的证据显示，CSFs不仅是TNFα和IL-1β等细胞因子产生的介导者，还是能直接与受体结合来诱发疼痛。CSFs及其受体的拮抗剂正被开发用来治疗多种免疫性疾病，小编整理汇总了其在RA领域临床在研情况。
▲RA领域CSFs为靶点临床在研项目一览
M-CSF（CSF1）
M-CSF为靶点的临床在研项目有4个，其中2个是口服的M-CSF受体激酶抑制剂，分别为强生的JNJ-，以及第一三共制药的PLX。PLX来自于拥有多个CSFs受体酪氨酸激酶小分子抑制剂研发管线的新秀公司Plexxikon。年被第一三共制药收入囊中。另有两个抗体药物分别为FivePrime与施贵宝联合开发的M-CSF受体拮抗剂FPA以及辉瑞的M-CSF抗体PD-。
GM-CSF（CSF2）
针对GM-CSF及其受体靶点的药物研发同样火爆，且都为抗体类药物。进展最快的为阿斯利康旗下Medlmmune开发的GM-CSF受体抑制剂Mavrilimumab，目前已完成临床2期实验。其余4款则都是针对GM-CSF的抗体，分别是MorphoSysAG联合葛兰素史克开发的GSK、KaloBios公司开发的KB、武田的Namilumab、以及Morphotek公司的MORAb-。
G-CSF（CSF3）
G-CSF通过结合同源二聚体GSF受体，来激活Jak1和Jak2酪氨酸激酶活性，进而激活下游的Stat-3通路，研究表明该通路是G-CSF诱导和提高中性粒细胞表达趋化因子受体CXCR2的关键信号通路。多种炎症反应疾病当中，比如RA、脉管炎、囊肿性纤维化、IBD等，都会有G-CSF血清水平升高表现，进而增加了活化中心粒细胞的浸润组织的能力，导致病变。所以阻断G-CSF的活性或封闭G-CSF受体，来降低G-CSF的招募和活化能力，将大大有助于炎症疾病的治愈。目前针对G-CSF靶点的临床在研药物，仅有澳大利亚CSL公司的G-CSF受体的单抗CSL。
小编小结
庞大的市场容量，使各大公司对RA药物的开发趋之若鹜，靶点的选择也趋于丰富。国内市场RA生物制品领域目前容量有限，上市产品皆为TNFα抑制剂，而且从目前的研发、注册和申报情况来说，阿达木单抗、英夫利昔单抗以及依那西普这类TNFα抑制剂的生物类似药严重"拥堵"。上市之后的市场竞争情况要远比目前的抗体研发装备竞赛激烈。大品种确实非常有吸引力，然而竞争也异常激烈，有时不妨放眼较小的品种。
参考文献