21世纪是生物技术蓬勃发展的世纪，依赖生物技术研发的新药层出不穷。用于治疗类风湿关节炎（Rheumatoidarthritis,RA）的新型小分子靶向药物——尚杰?终于通过CFDA批准，在中国上市了。中国风湿病信息论坛暨第七届中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）论坛会议上，医院风湿免疫科主任、CSTAR创始人曾小峰教授为到会专家带来了关于新型口服靶向小分子药物托法替布的精彩主题演讲。
小分子化合物JAK抑制剂在EULAR指南中的地位
在EULAR的诊疗指南中清晰地体现了小分子化合物治疗RA的迅猛发展。尚杰在美国的上市时间为年，当EULAR指南在年更新时，尚杰上市仅一年，由于临床使用经验尚不足，JAK激酶抑制剂被推荐为三线使用，也就是在生物制剂治疗失败之后使用[1]。随着时间的推移，到年尚杰已经在美国上市四年。尚杰从II期临床试验开始对患者用药安全性和有效性进行跟踪，年已发表8.5年的长期安全性数据[2]。随着循证医学证据不断积累，在年的更新版EULAR指南中，尚杰的地位提高到二线治疗，也就是在第一种传统抗风湿性药物（csDMARDs）治疗未能达标并伴有不良预后因素的情况下，可加用JAK激酶抑制剂[3]。
RA的推荐治疗方法以甲氨蝶呤（MTX）为基础的传统DMARDs的单药治疗。当新诊断为RA的患者，初始治疗推荐MTX。如果患者有MTX禁忌症则推荐使用LEF或者SSZ进行单药治疗。根据T2T原则，3个月的时候要为患者进行一次评估，以确定患者症状是否有所改善；6个月的时候进行疾病活动度评估，判断患者是否达到缓解或者低疾病活动度的状态。如果3个月未能改善，6个月未达标则视为初始治疗失败[3]。
对于第一阶段治疗失败患者，要看其是否有预后不良因素。如果出现预后不良因素则推荐加用生物制剂或者JAK抑制剂。如果患者没有预后不良因素，第一阶段治疗失败后，可换用或者加用另一种传统DMARDs。同样对患者在治疗3个月和6个月时进行评估，如果未能达标，使用2种传统DMARDs疗效不佳的情况已构成预后不良因素，则推荐加用生物直接或者JAK抑制剂。因此我们可以得出一个结论，对于一种或者两种传统DMARDs疗效不佳的患者可以加用尚杰进行治疗[3]。
托法替布与生物制剂的区别/托法替布作为小分子抑制剂的药物机理
众多的细胞因子通过不同的通路来激活免疫细胞并产生分泌更多的细胞因子，形成一个慢性的、循环的、不断放大的炎性反应过程[4]。常用的生物制剂的抑制作用靶点为某一特定的细胞因子，比如TNF、IL-6、IL-1等。这些识别特异细胞因子的生物制剂通过在细胞外阻断相应的细胞因子与受体的结合而发挥抑制作用[5,6]。托法替布是小分子化合物可进入细胞内发挥抑制作用，其作用机制是阻断了JAK通路。JAK通路是大部分细胞因子所依赖的信号传导通路，包括IL-6在内的大部分炎症因子，从而托法替布可直接抑制多种炎症因子的效应。另外，对于TNF、IL-1等非依赖JAK通路的细胞因子，托法替布可通过抑制其靶细胞来源细胞因子的促炎作用，从而间接抑制TNF、IL-1的效应。因此托法替布进入细胞抑制JAK之后可阻断大多数细胞因子的效应[4]。
细胞外靶点和细胞内靶点的通路不同，因此药物抑制的方式也不同。生物制剂仅针对RA发病过程中的一个细胞因子发挥疗效，而小分子抑制剂则通过抑制细胞内细胞因子下游的共同通路来发挥疗效。托法替布可以抑制大多数RA发病相关细胞因子的效应发挥。
托法替布的临床应用
托法替布的ORAL系列临床研究紧扣RA诊疗中的关键临床问题，直面临床需求。临床研究具有非常好的临床借鉴意义。一系列的研究中，分别对未使用MTX的患者组[7]、MTX抵抗[8]、传统DMARDs抵抗组[9]、生物制剂抵抗组[10]作为托法替布单药治疗或联合用药疗效的对照。非常有针对性地研究了托法替布针对不同患病类型的患者的疗效。
服用托法替布后多长时间可以观察到显著疗效？
托法替布起效快。临床研究显示，服用托法替布第二周ACR50已经高于MTX对照组，3个月之后疗效持续增加，6个月时疗效已明显优于MTX[11]。
另外，OralStrategy研究第一次通过头对头比较发现托法替布的疗效与阿达木单抗的疗效相似，3个月和6个月时治疗终点评估显示托法替布同样能显著缓解RA患者的症状[10]。
药物研发的目标是改善患者生活质量，延长患者寿命
在RA的诊疗过程中，临床医生更为白癜风医院有哪些北方乌发口服液能不能治脸部白癜风