免疫球蛋G4相关性疾病（IgG4-RD）是一种由免疫介导、可在全身不同器官发生的纤维炎症性病变，表现为大量IgG4+淋巴细胞和浆细胞浸润，进而引起脏器肿大、增厚或结节形成，并倾向于形成肿块性损害。IgG4-RD患者大多伴有血清和组织IgG4水平升高。本文就消化系统IgG4-RD的发病机制、临床表现、诊治和预后等作一综述。
一、IgG4-RD的发病机制
IgG有4种亚型，即IgG1—IgG4，其中IgG4在正常人血清中含量最低，仅占IgG总量的1%-7%。IgG4分子结构独特，其重链间的二硫键结合力较弱，导致重链在一定条件下可发生解离并重新组合，产生具有两个抗原结合位点的不对称抗体，这一过程被称为半抗体交换反应。这种不对称结构使IgG4失去与抗原交联的能力，导致免疫复合物难以形成，从而无法进一步激活免疫效应细胞或触发激活补体经典途径。
B细胞在IgG4-RD发病中发挥重要作用。IgG4-RD病变组织和器官中存在大量IgG4+浆细胞浸润，而B细胞耗竭剂利妥昔单抗（Rituximab，RTX）可有效治疗该病。研究证实2型辅助性T胞（Th2细胞）和调节性T细胞（Treg细胞）在IgG4-RD发病中发挥一定作用，Th2细胞与外周血浆母细胞数量和IgG4水平相关，而Treg细胞与AIP患者外周血IgG4水平相关。
目前尚无关于家族性IgG4-RD的报道。年日本学者的一项研究发现人类白细胞抗原（HLA）分子和其他免疫调节因子与AIP易感性、激素治疗后复发率以及胰腺外病变相关，AIP患者HLA血清型DRB和HLADQB的表达频率高于慢性钙化性胰腺炎患者和健康人。英国学者的一项研究发现IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4SC）和AIP患者HLADRB和HLADQB的表达频率高于正常人。
除免疫因素和基因因素外，幽门螺杆菌（Hp）感染在IgG4-RD发病中的作用也是研究热点之一。94%的AIP患者外周血中存在Hp纤溶酶原结合蛋白相关抗体，然而这类抗体并不具有疾病特异性，其对AIP发病的作用机制仍需更多基础和临床研究来证实。
二、IgG4-RD的临床表现
IgG4-RD可同时或先后累及机体各个器官并产生相应症状，其临床表现多样化。患者大多以亚急性起病，常因肿块性损害而就诊，提示应考虑IgG4-RD的可能，进一步检查后可确诊。目前认为该病最常累及的消化系统器官为唾液腺和胰腺。
1.唾液腺：IgG4-RD常累及唾液腺，主要包括Mikulic综合征和Küttner肿瘤。Mikulic综合征早在年已有报道，主要表现为颌下腺、腮腺和泪腺对称性肿胀，病变组织类似于肿瘤。此病需与干燥综合征鉴别诊断，后者多不累及颌下腺。Küttner肿瘤多累及单侧颌下腺，表现为硬化性损害。
2.胃：IgG4相关性胃病是一类特殊的胃炎，临床较为罕见，常表现为胃壁弥漫性增厚、固有层淋巴细胞和浆细胞弥漫性浸润、胃黏膜IgG4/IgG比值增高等。
3.肝脏：IgG4相关性肝脏病变常合并AIP，但也有肝脏单独受累的报道。患者出现肝内占位性病变，累及肝门或肝门周围胆管，表现为炎性假瘤。有时可合并阻塞性黄疸，需与胆管癌相鉴别。
4.胆管系统：累及胆管系统的IgG4-RD主要为IgG4SC。患者多表现为阻塞性黄疸、消瘦和腹痛，其中以黄疸最为常见，常合并1型AIP。本病对糖皮质激素（GC）治疗敏感，可与原发性硬化性胆管炎和胆管癌相鉴别。
5.胰腺：累及胰腺的IgG4-RD主要为1型AIP。患者可表现为腹痛、体质量下降、急性阻塞性黄疸等，极少数可合并糖耐量异常。少数患者以急、慢性胰腺炎形式起病，表现为胰腺外分泌功能异常、胰腺钙化或结石、假性囊肿等。
6.肠系膜：累及肠系膜的IgG4-RD主要为硬化性肠系膜炎（sclerosingmesenteritis），患者表现为非特异性腹痛、腹胀，临床处理相当棘手。常于肠系膜根部出现纤维化病灶，与腹膜后纤维化甚难鉴别。
7.后腹膜：累及后腹膜的IgG4-RD主要为特发性腹膜后纤维化，称“Ormond病”，是一类慢性主动脉周围炎，包括IgG4相关性腹膜后纤维化、主动脉周围炎和炎性主动脉瘤。由于症状多较轻微，常贻误诊断，主要表现为背部、侧腹部、下腹部、大腿内侧定位模糊的疼痛以及下肢水肿、肾盂积水等。
三、IgG4-RD的诊断
1.临床表现：IgG4-RD可累及机体各个器官而产生相应症状，根据患者临床表现，可考虑IgG4-RD并行进一步检查确诊。临床上30%的该病患者为偶然发现而确诊。
2.实验室检查：血清IgG4水平常被用于诊断IgG4-RD，多以＞mg/dL作为诊断标准，然而该指标用于诊断IgG4-RD的临界值和特异性尚存争议：3%-30%的IgG4-RD患者血清IgG4并不升高，尤其是单器官受累者；而其他疾病也可出现IgG4水平升高，如特应性皮炎、天疱疮、哮喘、多中心性Castleman病等。台湾学者提出诊断IgG4-RD的最佳IgG4临界值为mg/dL（为目前诊断标准的近两倍），此临界值下的诊断敏感性为77.6%，特异性为92.8%。血清IgG4水平可用于筛查IgG4-RD，但不能单独作为诊断该病的生物学指标。
3.流式细胞仪检查：研究发现浆母细胞计数作为一项独立于IgG4水平的指标，是诊断IgG4-RD的潜在生物学标记物。典型IgG4-RD患者外周血浆母细胞水平为其他系统性炎症性疾病的8倍（红斑狼疮除外），正常人的47倍。应用RTX治疗可快速并显著降低浆母细胞水平。此外，与血清IgG4水平相比，浆母细胞计数可反映疾病活动度，评估治疗效果，有助于在疾病复发前及时采取干预措施。
4.影像学检查：①腹部B超对累及胆管的IgG4-RD诊断有参考价值，可显示胆管扩张、肝外胆管狭窄或占位性病变，排除其他原因所致胆管扩张。②内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）可用于胆管系统和胰腺的IgG4-RD诊断。③CT和MRI在IgG4-RD的诊断和鉴别诊断中具有重要价值。④正电子发射计算机断层显像（PETCT）可用于IgG4-RD诊断、病变累及范围判断以及疗效评估，可发现超过70%的IgG4-RD病例。
典型AIP的CT表现为胰腺弥漫性增大伴囊样影（晕征），MRI表现为受累实质T1低信号，T2稍有强化，胰周软组织T2低信号，增强后受累实质和囊样影均呈进行性强化，提示纤维性病变。AIP可分为3类：弥漫性、局灶性和多灶性，30%-71%的局灶性AIP需与胰腺癌相鉴别。提示AIP的影像学表现包括延迟期均匀强化、囊样征、主胰管不规则狭窄以及胰管直径＜5mm等。
IgG4SC主要包括4型：①胆管胰腺段狭窄；②弥漫性肝内、外胆管狭窄；③肝门、胆管胰腺段均有狭窄；④仅肝门区胆管狭窄。其中胆管胰腺段狭窄是最常见的独立病灶。胆管狭窄常呈典型的连续性节段状伴狭窄前扩张，疾病活动期MRI可见胆管壁信号增强，提示管壁对称性增厚并包绕狭窄胆管，经有效治疗可使强化减弱。
IgG4相关性腹膜后纤维化常表现为输尿管周围或腹主动脉周围肿块，其MRI表现取决于病变组织的纤维化程度，活动性病变在t1加权可见低中等程度信号，增强后呈不同程度强化。
5.组织病理学检查：组织病理学检查是诊断IgG4-RD的金标准，优于细胞学检查，但需足量取样。大体可见受累脏器肿胀，出现肿块或结节，甚至影响脏器功能。IgG4-RD病理学检查有4个重要表现：
①致密的淋巴细胞和浆细胞浸润（近%）；②席纹状纤维化（约74%），这是一种非常见的胶原沉积形式；③闭塞性静脉炎（约40%）；④轻中度的组织嗜酸性粒细胞浸润（约40%）。病理学检查结合免疫组化染色结果（组织IgG4+浆细胞浸润）强烈提示IgG4-RD。然而纤维化较严重的患者IgG4浆细胞数量亦可减少，此时IgG4/IgG比值的诊断价值凸显，该比值＞40%时强烈提示IgG4-RD。
6.诊断标准：因各脏器受累所出现的临床表现并不一致，诊断标准尚未有定论。年日本学者提出适用于IgG4-RD的综合性诊断标准：
①体检或辅助检查提示1个或多个器官弥漫性或局限性增大、增厚、水肿或呈结节状；②血清IgG4水平＞mg/dL；③病理学检查可见明显的淋巴细胞或浆细胞浸润以及纤维化，IgG4／IgG＞40%，IgG4+浆细胞＞10/HPF。以上标准均满足即可确诊。
四、IgG4-RD的治疗
部分IgG4-RD患者可自行缓解，或长期处于无进展状态而无需治疗。对泪腺或唾液腺病变，如症状不明显，应予观察而暂不治疗，但对重要脏器受累者需尽早并积极处理。治疗有效者宜维持治疗，以减少复发。
1.GC：目前GC仍是最主要的治疗药物，专家共识推荐GC作为IgG4-RD的一线治疗方案，30-40mg/d泼尼松龙维持2-4周用于诱导缓解。经4周GC诱导缓解治疗，需经3-6个月缓慢减量至2.5-5.0mg/d的小剂量继续维持治疗3年。日本关于AIP的专家共识推荐对有高复发风险的患者应以2.5-5.0mg/d泼尼松龙长期维持治疗。
2.免疫抑制剂：免疫抑制剂是否可作为一线治疗方案尚未有定论。日本学
者在临床实践中仅将GC作为一线治疗药物，而他国学者认为免疫抑制剂和GC可联合用于治疗难治性或伴有严重并发症的IgG4-RD患者。
3.生物制剂：生物制剂的兴起为治疗难治性或伴有严重并发症的IgG4-RD患者提供了更多选择。RTX是一种抗CD20单抗，可耗竭B细胞。早在年已有RTX有效治疗IgG4-RD的报道，尤其是对难以耐受GC或GC治疗后复发的患者。Carruthers等的一项前瞻性开放性队列研究证实单药RTX（0mg）可有效诱导IgG4-RD患者缓解。而作为长期维持治疗药物，RTX可用于发病年龄较小、难以耐受GC不良反应的IgG4-RD患者。
4.手术治疗：部分患者为尽快缓解梗阻、压迫症状并获取病变组织以行病理学检查，或因占位性病变考虑恶性肿瘤，可能需行手术治疗。
五、IgG4-RD的预后
IgG4-RD患者继发恶性肿瘤的风险较正常人稍高，部分患者可因脏器功能衰竭而死亡，少数患者可不经治疗自行改善病情，因此对多数患者应予以长期积极治疗。IgG4-RD常于诱导缓解阶段复发，尚无法比较GC单独应用、GC联合免疫抑制剂以及RTX的优劣，且就诱导缓解后是否需长期维持治疗尚无定论。总之，GC仍是诱导缓解和维持治疗的首选。
六、结语
自IgG4-RD被发现以来，相关的基础和临床研究进展迅速，对该病的认识也在不断加深。然而目前IgG4-RD的发病机制仍未完全阐明，其诊断缺乏特异性指标，且各种治疗方案的优劣尚未有定论，患者复发率较高。临床医师应提高对IgG4-RD的认识，深入开展相关研究，探讨其发病机制和临床特点，以提高该病的诊治水平。
来源：罗清清,陈胜良.消化系统的IgG4相关性疾病.胃肠病学,,23(1).