本文来源：中华风湿病学杂志,,22(9):-.
RA是常见的致残性关节炎，尽管随着近年来对RA认识的加深和新治疗方法的出现，RA的预后得到了明显的改善，但其总预后仍不容乐观。国内的调查结果显示：RA等关节疾病和脑血管病是我国肢体残疾人口的两大主要原因。究其原因，除与RA的病因不明、缺乏有效根治措施有关外，预防研究的不足和干预延误也是RA预后不佳的重要原因。近期，临床前期RA（preRA）概念的提出，有望为RA提供新的干预窗口，使RA的预防成为可能。
1有限的治疗窗口影响RA预后
大量的临床研究和大宗病例的临床荟萃分析结果均显示，早期治疗RA不仅能诱导较高的缓解率，而且还能阻断或降低关节骨质破坏，发病不到1年即用DMARDs治疗患者，其关节骨质破坏发生率较1年后才启用DMARDs治疗的患者降低33%；VanderWoude等的研究结果则显示发病3个月内开始治疗的患者，在6年的随访过程中无药缓解率明显高于发病3个月后才治疗的患者。大宗病例的临床荟萃分析结果表明，RA的预后与病程和基线关节破坏情况相关，而与使用何种药物治疗无关。RA对治疗的这种反应基于RA的病程特征：RA一旦病程发展到骨破坏阶段，目前尚无任何一种药物被证明能逆转RA的骨破坏，因而在关节破坏发生前被认为是治疗RA的最佳治疗窗口。
对RA的影像学研究结果显示，RA发病第1年，X线片已发现有26%的患者出现关节骨质破坏，第2年达到54%。如果采用MRI评估关节结构改变，RA发病后3个月即可检测到关节骨质破坏，2年内累计高达96%。这足以说明为什么临床会观察到发病3个月内治疗的患者效果优于3个月后治疗的患者，但现有的诊断标准不利于RA的早期干预。Sorensen和Hetland等对例RA的研究显示，从发病至达到年ACR的RA诊断标准，平均间隔时间在23个月，致使许多患者失去早期治疗的机会。即使年ACR与EULAR联合制订了RA新的诊断标准，发病后3个月达到诊断标准的患者也只有34%，仅31%的患者在发病后3个月获得治疗，大部分患者失去了宝贵的治疗窗口。
2preRA为RA干预提供新机遇
目前EULARRA风险因素研究组将RA的发生和发展过程分为6个期。
2.1 基因危险因素期：
目前已发现超过个基因位点与RA的发病呈相关性，其中以HLA-DRB1中共享表位（sharedepitope，SE）与RA的相关性最强，占遗传性12.7%，而其他位点仅占5%左右。RA一级亲属患RA的概率是普通人群的3~9倍，因而家族史对RA发生的贡献率较任何已知RA相关基因都大，而且更实用于临床实践。
2.2 环境危险因素期：
环境因素、生活和行为方式影响RA的发病。总RA患者中的25%、血清阴性RA患者中的35%与吸烟密切相关。教育水平、肥胖、饮酒及哺乳等也可能与RA的发病相关。近期的研究则显示，黏膜菌群改变导致免疫耐受破坏可能在RA的发病中起重要作用。
2.3 RA相关系统性自身免疫期：
在RA达到诊断标准前，RA患者体内已发生了一系列自身免疫反应事件，包括：①免疫细胞表型改变：如CD19+B细胞、CD45R0+记忆细胞、CD69+细胞等增高。②RA相关自身抗体产生：RF和抗CCP抗体（ACPA）在RA确诊前5~10年则可检测到。抗氨基甲酰蛋白（carbamylatedprotein，CarP）抗体出现在RA确诊前的4年左右，同时被认为对RA的诊断特异性较RF和ACPA更高。③细胞因子释放：临床前期RA期有IL-1和TNF-α等30余种细胞因子升高，并且在RA确诊前10年即可出现，随着与RA诊断的间隔时间越来越近，升高的细胞因子水平越高，种类也越多。④急性时相蛋白升高：在RA起病4~5年，部分患者甚至10年前即检测血清CRP升高，提示炎症反应在RA起病即已启动。
2.4 无关节炎症状期：
该期可表现为除关节炎外的任何症状，但在目前的研究中主要指关节痛。由于关节痛普遍发生，大多数人在一生均体验过关节痛，为此EULAR依据7项指标来判断RA疑似关节痛（clinicalsuspectarthralgia，CSA），包括：近期发生的关节痛（病程12个月）；累及掌指关节（MCP）；晨僵≥60min；关节痛晨起明显；一级亲属有RA史；握拳困难和MCP压痛。达到上述3项者，其敏感性为90.2%，特异性为74.4%；达4项者，敏感性为70.5%，特异性为93.6%；达5项者，敏感性为32.8%，特异性为%。另外，有研究结果显示，超声或MRI检测显示滑膜炎或骨髓水肿的关节痛患者更易向RA发展。
2.5 未分化关节炎（undifferentiedarthritis，UA）期：
已出现关节炎（关节软组织肿胀和关节积液），但尚未达到RA的诊断标准。因UA患者仅1/3左右患者发展到RA，鉴别出RA相关性UA尤为重要。
2.6 RA期（达到RA的诊断标准）：
上述5期统称为preRA，可由其中的2个或者2个以上期任意组合而成。目前preRA及其分期概念被推荐主要用于回顾性研究，尚不能用于RA的诊断分期,但我们可以应用preRA这一新窗口，建立RA风险评估模型，进而予以不同的干预措施，阻断preRA向RA进展。
3 preRA使RA的预防成为可能
阻断preRA向RA转化即有可能预防RA的发生,已有这方面研究报道。有研究显示,通过网络宣教方式，改变RA危险个体的生活习情，如戒烟、运动减肥、增加鱼膳和补充维生D等，可使RA患者的一级亲属暴露于RA的危险因子（吸烟、肥胖、口腔卫生欠佳等）状况明显改善，从而减少RA发生的风险。
目前已有数个研究来评估预防UA向RA发展的效果。Machold等和Verstappen等分别对例和例UA患者，随机接受泼尼龙单次或多次肌注治疗，并与安慰剂对照，随访1年，均未发现糖皮质激素可降低UA向RA的转化。Saleem等用Infiximab治疗10例UA，并与7例安慰剂对照，随访52周，发现并不能阻断RA的发生。在ADTUST实验中，50例UA随机接受Abatacept或安慰剂治疗6个月，随访12个月，治疗组和安慰剂组分别有46%（12/26）和67%（16/24）发展到RA。
在PROMPT研究中，例UA患者随机接受甲氨蝶呤或安慰剂治疗，随访18个月，结果显示，发展到RA者在甲氨蝶呤组为40%，在安慰剂组为53%（P=0.45）。但在22例有发展至RA高风险的患者中，11例接受甲氨蝶呤治疗后，6例（55%）发展到RA，其他11例接受安慰剂治疗者则全部发展到RA（%，P=0.）。而且发展到RA的平均间隔时间在甲氨蝶呤组为22.5个月，在安慰剂组为3个月（P0.01）。无药缓解在甲氨蝶呤组为4/11（36%），在安慰剂组则为0（P=0.）。据此研究者认为甲氨蝶呤可延缓或预防有RA高风险的UA向RA发展。
在预防无关节炎症状期向UA期发展的研究中，BOS等对83例抗CCP抗体和HLA-SE阳性关节痛患者在第1周和6周肌肉注射mg地塞米松2次，随访26个月后，地塞米松组有9/42例，安慰组8/41组发生关节炎。在PRAIPI研究，单次注射0mg美罗华单抗，到随访29月时，34%的治疗组患者和40%安慰剂组患者发生关节炎，但治疗组关节炎的时间较安慰剂组延期平均12个月。
尽管上述研究结果显示干预有可能延缓RA的发生，但总的效果不很理想，因此有必需更大规模的多中心临床研究，以发现更有效的预防方法。
4preRA干预任重道远
首先，何种患者需要干预。preRA各期中的危险因素对发生RA风险的预测值均较低，如遗传基因最高为12%左右，抗CCP抗体阳性个体5年内发展为RA的风险仅为5%，抗CCP抗体阳性并出现关节痛，随访28个月后也仅有20%发展RA，因而不能单凭单个指标来评估RA发生的风险，需要采用综合指标来评估RA发生的风险。目前对于仅RA相关自身抗体阳性者都不主张药物干预，而仅采用避免危险因素的一级预防措施。对于仅RA相关自身抗体阳性并出现关节痛者，多采用关节痛的Leiden预测评价规则来对其发展至UA的风险进行评估，根据积分多少将关节痛发展到关节炎的风险度分为低、中和高。1年后低、中、高风险度患者发展到关节炎分别为3%、17%和43%，3年后则分别为7%、36%和74%。对于UA期患者，则采用UA的Leiden预测评价规则来评估RA相关性UA的风险，积分≥8.0分，84%发展到RA。对发展到RA风险极高的关节痛和UA患者，且影像学（B超或MRI）检查有明显异常者，进行有效干预，有望阻断RA的发生。
其次，采用何种方式干预。在目前有限的研究中，糖皮质激素、甲氨蝶呤和生物制剂预防preRA向RA转化的效果均不理想。虽然羟氯喹、Abatacept和阿托伐他汀干预preRA的多中心临床试验正在进行中，预期在年完成，届时有可能发现干预preRA的有效方法，但在早期RA的研究中已显DMARD联合应用效果优于单用，那么在preRA是否存在同样的情况？尚待进一步研究。
5 展望
随着研究的深入，preRA有望为RA的防治开启新窗口。通过创立preRA风险评估模型，进而筛选高风险个体，并通过有效干预措施，阻滞preRA向RA转化，降低RA的患病率，从而有可能彻底改变RA的预后。
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