类风湿性关节炎(RA)是一种以滑膜关节慢性炎症为主要临床表现的系统性疾病,T细胞以及某些细胞因子在RA的发病中起重要作用。近年来研究发现维生素D不仅参与钙、磷代谢,改善RA的局部乃至全身的骨质疏松,而且还具有明显的免疫调节作用。它可以抑制自身反应性T细胞的增殖和活化;抑制T细胞分泌白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)等细胞因子;抑制巨噬细胞产生IL-1、肿瘤坏死因子α(TNFα)、IFN-γ等,提示它对RA的发病过程可能有抑制作用。
1 资料与方法1.1 研究对象 本院风湿免疫科RA患者80例,均符合美国风湿病学院(ACA)年修订的RA分类标准,且肝肾功能正常。根据性别、年龄、病程、病情指数等因素将患者配对后,随机分为治疗组与对照组,每组各40例。两组患者用药前性别、年龄、病程、各病情指标等比较差异均无统计学意义(P0.05),具有可比性,见表1。
1.2 治疗方案 对照组治疗方案:双氯酚酸钠50mg,每日2次;甲氨蝶呤10mg,静脉注射,每周1次;雷公藤多甙10mg,每日3次。治疗组治疗方案:除以上3种药物之外,加用维D钙咀嚼片2片(维生素DIU+钙mg),每日1次。两组患者均治疗8周。
1.3 观察指标 ①晨僵:询问患者早晨醒来出现晨僵到消失之间的时间,以分钟计。②关节压痛指数:按RitchieIndex标准记录压痛程度,观察双手近端指间关节5对、掌指关节5对、腕关节1对、肘关节1对、肩关节1对、膝关节1对、踝关节1对,相加得关节压痛指数。③关节肿胀指数:按LeeIndex标准记录关节肿胀程度,相加得关节肿胀指数。④ESR、CRP:分别用Monitor-J+全自动血沉仪和德国BNProSpect特定蛋白分析仪测定。1.4 统计学方法 计量资料以均数±标准差(x±s)表示,两组间比较采用成组设计的t检验,同组内治疗前后比较采用配对t检验。计数资料采用卡方检验。所有数据处理均在SPSSforWindows10.0软件下完成。
2 结 果两组患者的晨僵、关节压痛指数、关节肿胀指数、ESR、CRP等治疗前后比较差异均有统计学意义(P均0.05);治疗后两组患者晨僵、关节肿胀指数、ESR、CRP等指标比较差异均有统计学意义(P均0.05)。关节压痛指数治疗后组间比较差异无统计学意义(P0.05),见表2。
3 讨 论RA的发病可能为外源感染因素作用于易感个体,被抗原递呈细胞吞噬加工,并与人类白细胞抗原-DR分子结合形成复合物,通过分子模拟机制被自身反应性T细胞识别,并使之活化。自身反应性T细胞的产生与胸腺中的主要抗原呈递细胞-树突状细胞有关。未成熟树突状细胞活化原始幼稚的T细胞,产生免疫耐受;成熟的树突状细胞则诱导免疫反应,致T细胞增殖[1]。活化的辅助性T细胞(Th)、巨噬细胞产生IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ、TNFα等细胞因子,作用于滑膜细胞、软骨细胞,使之分泌基质金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、前列腺素等,致关节组织溶解破坏[2,3]。临床上表现为关节肿、痛、晨僵、ESR增快、CRP升高,X线示受累关节骨质疏松和破坏。可见T细胞在RA发病中占主导地位。
维生素D是人体必需的一种激素类物质,以其活性形式1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3]与其受体(VDR)结合发挥作用。其传统生理作用是与小肠、肾、骨组织等部位的受体作用,调节骨盐代谢。近年来研究发现,人胸腺髓质细胞、外周血单核细胞和激活的T、B淋巴细胞也表达VDR。体外实验证实,1,25-(OH)2D3与胸腺髓质细胞的VDR结合后,髓质细胞因植物血凝素(PHA)和IL-1或IL-2刺激引起的增殖反应受到抑制[4];进一步研究发现,它是抑制胸腺基质树突状细胞分化成熟的主要因子,从而抑制免疫反应[5,6]。它与外周血活化的Th细胞表达的VDR结合,可抑制Th细胞的DNA合成,而对TS和B细胞的DNA合成没有影响。与外周血单核细胞培养,可使IL-2的产生下降85.1%[7]。以上结果表明,活性维生素D可以抑制T细胞的活化和增殖,并抑制其分泌细胞因子,因而它既可能改善关节局部骨质破坏,又具有明显的免疫抑制作用。鉴于维生素D的上述作用,我们设计加用维生素D和钙的复合制剂治疗RA,以观察其疗效。
我们选择80例RA患者,其中40例患者在常规治疗方案外加用维D钙咀嚼片(迪巧)。结果显示,治疗组患者的晨僵、关节肿胀指数、血沉、CRP的改善均显著优于对照组,显示了良好的疗效。其中CRP由肝脏产生,而肝脏合成CRP受巨噬细胞、活化的关节滑膜细胞所分泌IL-6、IL-1等的调节,可以较客观、真实地反映RA的免疫反应和滑膜炎症的程度。维生素D对CRP的影响从临床角度提示它可能抑制了RA的免疫过程。活性维生素D对免疫系统的上述作用与肾上腺糖皮质激素的作用类似。自身免疫性疾病动物模型MRL/lpr小鼠经1,25-(OH)2D3治疗后,与红斑狼疮相关的皮肤病变及其他病理改变均明显减轻;蛋白尿、血清抗体滴度明显降低;存活时间延长,提示它对其他自身免疫性疾病可能亦有治疗作用[8,9]。Cantorna等在类风湿性关节炎动物模型的饲料中添加1,25-(OH)2D3(20ng/d),结果可预防关节炎的发生[10]。国外亦有维生素D治疗RA的相关报道,结果与本研究结果相似[11]。实验中使用的药物为维生素D和碳酸钙的复合制剂,但是注意选择了肝、肾功能正常的患者,以保证维生素D在体内的生物转化和生物利用;单纯钙剂对RA的关节炎症有无改善作用,尚无资料报道。两组患者治疗后关节压痛指数比较差异无统计学意义,考虑可能与样本量及观察时间有关。
本研究结果提示,维生素D不仅可用于改善和预防RA的局部及全身的骨质疏松,还可作为一种安全、有效的免疫调节剂用于RA的常规联合治疗。
参考文献:[1] NEPOMGT.TheroleoftheDR4sharedepitopeinselectionand北京白癜风治疗哪个医院好治疗白癜风哪家最好