类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性、破坏性的关节疾病，可导致明显残疾，降低生活质量。目前指南推荐传统合成类改善病情抗风湿药（csDMARDs）作为RA一线治疗，甲氨蝶呤（MTX）最为常用。该方案虽能够缓解症状，但在相当一部分患者，其抑制疾病进展和关节破坏作用有限。近年来出现的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂可以缓解疾病进展，预防关节破坏，但花费较高。临床上仍然迫切需要新型RA治疗药物。
年，全新作用机制的口服小分子靶向药物托法替布（尚杰?）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。托法替布通过抑制细胞内JAK信号通路，直接或间接抑制多种细胞因子（包括IL-2，IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21，TNF-α，IL-17等）的产生及促炎作用的发挥，有效治疗RA。年3月，国家食品药品监督管理局（CFDA）正式批准托法替布在中国上市。
托法替布良好的疗效和安全性已经在约6,例患者（患者年）中得到验证，其中包括6项Ⅲ期研究和2项长期扩展研究。其中，ORALStandard、ORALStrategy、ORALScan、ORALSync、ORALStep研究纳入传统DMARDs或TNF抑制剂治疗反应不佳的RA患者，发现托法替布联合MTX或传统DMARDs较安慰剂联合MTX或传统DMARDs可显著提高疾病缓解率，同时与TNF抑制剂阿达木单抗联合MTX有效性相似。此外，托法替布治疗的安全性良好。
ORALScan研究
“MTX反应不佳的RA患者，托法替布抑制关节破坏进展
”OralScan是一项双盲、平行、安慰剂对照的研究，为期24个月，纳入对MTX治疗反应不佳的例患者，随机分为托法替布5mgBID组、托法替布10mgBID组、安慰剂治疗后换用托法替布5mgBID组、安慰剂治疗后换用托法替布10mgBID组。安慰剂组在3个月时，治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布，而在6个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。
研究发现6个月时，托法替布5mg组和10mg组的ACR20/50/70应答率均显著高于安慰剂组（ACR20：51.5%、61.8%vs.25.3%；ACR.4%、43.7%vs.8.4%；ACR.6%、22.3%vs.1.3%，P值均0.）。
另外，托法替布5mg组相比安慰剂组6个月时无影像学进展（校正Sharp/vanderHeijde评分变化≤0.5）患者比例显著高于安慰剂组（88.8%vs77.7%，P0.01），如图所示，提示托法替布可以抑制关节破坏的进展。
ORALStandard研究
“MTX反应不佳的RA患者，托法替布的有效性与阿达木单抗相似，优于安慰剂
”该研究为期12个月，纳入例接受稳定剂量MTX治疗的例RA患者，随机分为4组：托法替布5mgBID组，托法替布10mgBID组，阿达木单抗40mg每两周一次组和安慰剂组。安慰剂组在3个月时，治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布，而在6个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。
结果显示，托法替布5mg组、托法替布10mg组、阿达木单抗组6个月ACR20应答率均显著高于安慰剂组（51.5%、52.6%、47.2%vs28.3%，所有比较P0.），3个月时HAQ-DI(健康评估问卷-功能障碍指数)评分降低幅度显著大于安慰剂组，6个月时DAS28-4(ESR)＜2.6(基于血沉的28个关节疾病活动度评分)的患者比例亦高于安慰剂组。
ORALStandard研究提示，托法替布的有效性与TNF抑制剂阿达木单抗相似，且显著优于安慰剂。
ORALStrategy研究
“MTX反应不佳的RA患者，托法替布+MTX非劣效于阿达木单抗+MTX
”该研究是一项为期一年的双盲、头对头比较托法替布与TNF抑制剂间非劣效性、随机对照试验，在25个国家开展。纳入MTX反应不佳的活动性RA患者1,例，随机分为托法替布5mgBID、托法替布5mgBID+MTX组、阿达木单抗40mg每两周一次+MTX组。并且该研究选择更为严格的6个月时ACR50应答率作为主要研究终点。
结果显示，托法替布5mg组、托法替布5mg+MTX组和阿达木单抗+MTX组的6个月ACR50应答率分别为38%、46%和44%。并且托法替布5mg+MTX的6个月ACR50应答率不劣于阿达木单抗+MTX。ACR20和ACR70应答率也得出了相似的结果。另外托法替布5mg组、托法替布5mg+MTX组和阿达木单抗+MTX组因不良事件停药的患者比例分别为6%、7%和9%。
该研究提示，对于MTX反应不佳的RA患者，托法替布+MTX的有效性不劣于阿达木单抗+MTX。
ORALSync研究
“在传统DMARDs反应不佳的患者，托法替布治疗可以提高疾病控制率
”该研究为期12个月，纳入传统DMARDs治疗反应不佳的例RA患者。随机分成4组：托法替布5mgBID或10mgBID治疗，或由安慰剂转换为托法替布5mgBID或10mgBID治疗。安慰剂组在3个月时，治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布，而在6个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。
在研究过程中，62.5%~73.4%的患者继续接受一种背景DMARDs治疗，25.3%~37.5%的患者继续接受≥2种DMARDs治疗，其中MTX最常用（占79.0%）。
结果显示，托法替布5mg和10mg快速起效，治疗2周时ACR20应答率和ACR50应答率即开始显著高于安慰剂组。托法替布10mg组治疗2周时ACR70应答率显著高于安慰剂组。
另外，主要终点分析显示，托法替布5mg组和10mg组相对于安慰剂组的6个月ACR20应答率的平均治疗差异分别为21.2%（95%CI，12.2%~30.3%；P0.）和25.8%（95%CI，16.8%~34.8%；P0.)。托法替布5mg组和10mg组的3个月HAQ-DI评分情况和6个月DAS28-4[ESR]2.6的缓解率也优于安慰剂组。托法替布5mg组、托法替布10mg组或安慰剂组的严重不良事件发生率分别为6.9、7.3及10.9/患者暴露年。
该研究结论为：在传统DMARDs（主要是MTX）反应不佳的RA患者中，托法替布治疗可以快速控制并缓解疾病进展。
ORALStep研究
“在TNF抑制剂反应不佳的患者，托法替布与MTX联用起效迅速，较安慰剂+MTX显著改善缓解，且安全性良好
”该研究是一项为期6个月的双盲、平行对照研究，纳入例TNF抑制剂反应不佳的中重度RA患者，随机到托法替布5mg组、托法替布10mg组、安慰剂3个月之后换用托法替布5mg组、安慰剂3个月之后换用托法替布10mg组，各组均联用MTX。
结果显示，托法替布起效迅速，治疗2周时两个托法替布治疗组的ACR20应答率即显著高于安慰剂组。另外，托法替布5mg组和10mg组3个月时ACR20应答率均显著高于安慰剂组（41.7%、48.1%vs24.4%，P0.和P0.），如图所示。
托法替布5mg组和10mg组3个月时DAS.6的比例均显著高于安慰剂组（6.7%、8.8%vs1.7%，P=0.和P=0.）。
托法替布组在0~3个月内最常见的不良反应是腹泻（4.9%）、鼻咽炎（4.1%）、头痛（4.1%）和尿路感染（3.0%）。
该研究显示，在TNF抑制剂反应不佳的患者中，托法替布与MTX联用起效迅速，较安慰剂+MTX显著改善缓解，且安全性良好。
RA药物治疗经历了近一百年的探索，传统DMARDs作用机制复杂，仍不清晰，且无靶向性。生物制剂为大分子靶向药物，主要在胞外拮抗单个炎症因子的效应。托法替布则是全新作用机制的口服小分子靶向药物，作用于细胞内信号传导通路，影响多个细胞因子的产生和促炎作用的发挥。基于ORALStandard、ORALScan、ORALSync、ORALStep、ORALStrategy等研究结果，在年的更新版欧洲风湿病防治联合会（EuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR）指南中，托法替布的临床地位已提高至二线治疗，也就是对于一种或者两种传统DMARDs疗效不佳的患者可以加用托法替布进行治疗。
注：托法替布在中国获批适应症为：适用于MTX疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性RA成年患者，可与MTX或其他非生物DMARDs联合使用，用法为5mg，每天两次口服。
参考文献
[1]SmolenJSetal.Therapeuticstrategiesforrheumatoidarthritis.NatRevDrugDiscov.3Jun;2(6):-88.
[2]ChaudhariK,etal.Rheumatoidarthritis:currentandfuturetrends.NatRevDrugDiscov.May;15(5):-6
[3]HodgeJA,etal.Themechanismofactionoftofacitinib-anoralJanuskinaseinhibitorforthetreatmentofrheumatoidarthritis.ClinExpRheumatol.Mar-Apr;34(2):-28.
[4]TanakaY.RecentprogressandperspectiveinJAKinhibitorsforrheumatoidarthritis:frombenchtobedside.JBiochem.Sep;(3):-9.
[5]国家食品药品监督管理局（CFDA）托法替布数据查询
[6]WollenhauptJ,etal.Safetyandefficacyoftofacitinib,anoraljanuskinaseinhibitor,forthetreatmentofrheumatoidarthritisinopen-label,longtermextensionstudies.JRheumatol.;41;-.
[7]CohenSB,etal.Long-termsafetyoftofacitinibforthetreatmentofrheumatoidarthritisupto8.5years:integratedanalysisofdatafromtheglobalclinicaltrials.AnnRheumDis.;0:1–10
[8]vanderHeijde,etal.Tofacitinib(CP-,)inpatientswithrheumatoidarthritisreceivingmethotrexate:twelve-monthdatafromatwenty-four-monthphaseIIIrandomizedradiographicstudy.ArthritisRheum.Mar;65(3):-70
[9]VanVollenhovenRF,etal.Tofacitiniboradalimumabversusplaceboinrheumatoidarthritis.NEnglJMed.Aug9;(6):-19.
[10]FleischmannR,etal.Efficacyandsafetyoftofacitinibmonotherapy,tofacitinibwithmethotrexate,andadalimumabwithmethotrexateinpatientswithrheumatoidarthritis(ORALStrategy):aphase3b/4,double-blind,head-to-head,randomisedcontrolledtrial.Lancet.Jun15.pii:S-(17)-5.
[11]KremerJ,etal.Tofacitinibin北京最好白癜风中医医院北京治疗白癜风那个医院好