??前言
类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是滑膜关节结缔组织的慢性自身免疫疾病，其特征是周围关节往往呈非特异性的对称性炎症，可导致关节和关节周围结构进行性破坏，最终导致运动损伤和残疾。（见图表1）
RA的发病率随年龄增加而增加，女性更容易患病，该疾病影响了全世界约有0.3%-1％的人群。
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用药现状
对RA我们可谓既熟悉又陌生，熟悉之处在于几乎所有人在生活中多少对此有所耳闻，陌生之处在于就算是RA领域里的专业人士，对该疾病的具体发病机制也并不明确，只知通常与感染和炎症关系密切。
传统的改善病情抗风湿药物（Disease-modifyinganti-rheumaticdrugs，DMARDs）如甲氨蝶呤，虽然物能够缓解临床症状，但是对于大多数的患者而言，并不足以有效阻止关节破坏的进程。
在TNFα抑制剂等生物制品出现之前，RA患者并无太多的用药选择，生活质量差。
TNFα抑制剂能够快速缓解症状，遏制病情发展，为RA治疗提供了新的、更好的选择。
对于RA优异的治疗效果，使TNFα成为了目前为止最为成功的靶点，成就了Humira、Enbrel等多款明星产品，而这些药物也为大多数的RA患者极大的改善了生活质量。
好的药物/靶点与患者的关系，也许就是这样相互依存、相互成就。
TNFα抑制剂称霸
目前FDA已经批准了5款以TNFα为靶点的生物制品，约占据了年全球抗体市场35%的份额。（见图表2）
TNFα抑制剂在RA领域的成功已无需赘言，创造了多年屹立不倒的药王Humira以及两款百亿级的药物Enbrel和Remicade。
这些药物都成为了国内外生物类似药仿制的热门药物，国内外对于这三款药物biosimilar的研发都不下几十家。
在国内Enbrel的类似药先行一步，目前已有三个类似药国内上市，分别为中信国健药业的益赛普、上海赛金的强克以及海正药业的安柏诺。
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孤独的阿巴西普/利妥昔单抗
相对于TNFα抑制剂在RA领域的近身肉搏，CTLA4与CD20靶点在RA领域的厮杀稍显寂寞。
BMS的阿巴西普（Orencia）是CTLA4细胞外结构域连接IgG1的Fc组成的融合蛋白，通过抑制T细胞共刺激，抑制TNFα、IFN-γ以及IL-2等炎症因子的产生，而发挥治疗RA的作用。
利妥昔单抗（MabThera，Genentech）为靶向B细胞CD20抗原的嵌合抗体，导致B细胞耗竭，从而消除抗体产生。除了广泛的应用于治疗非霍奇金淋巴瘤，利妥昔单抗在RA领域也有所应用。
崛起的白介素
尽管目前而言TNFα抑制剂占据了RA领域75%的份额，但是仍然有相当比例的一部分患者对于TNFα抑制剂治疗不敏感或无反应，白介素类抗体有望填补这部分空白或取代现有TNFα产品。
针对IL-6的托珠单抗（Tocilizumab），主要用于治疗一种或更多TNFα抑制剂治疗反应不佳的中度至严重RA患者。于年上市，年的销售额达到14.9亿美元。
同类产品中赛诺菲的Sarilumab已提交上市申请，在7个III期研究中，Sarilumab与安慰剂相比，能改善患者症状，对使用Humira和Enbrel不能耐受的患者同样有效。并且在与Humira头对头III期研究中，Sarilumab也表现出了超过Humira的疗效。
在RA领域IL-6已被证明是非劣于TNFα的靶点，相信未来该靶点将会给予TNFα不小的冲击。
除了上述两个产品，临床在研也有多个IL-6靶点的抗体，强生的Sirukumab以及Chugai/罗氏的SA皆在phase3阶段，Alder的Clazakizumab以及Ablynx的Vobarilizumab在phase2阶段。（见图表3）
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值得一体的是，Ablynx的Vobarilizumab与其他IL-6靶点抗体有所不同，Vobarilizumab为纳米单抗，包含两个结构域，抗IL-6R纳米抗体和抗白蛋白纳米抗体。
Vobarilizumab在分子量大小（26kD），以及亲和力方面（比托珠单抗高倍）有较大的优势，通过anti-HSA抗体延长半衰期的策略与诺和诺德的脂肪酸链有异曲同工之妙。
与Tocilizumab和Humira头对头的试验中，Vobarilizumab具有更大的优势，其有望成为该靶点的best-in-class药物。（见图表4）
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IL-17以及IL-12/23抗体在银屑病等自身免疫性疾病中表现出色，未来在RA领域也值得
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