全球约１／３人口既往或近期有ＨＢＶ感染的血清学证据，其中３５０～４００万人为慢性ＨＢｓＡｇ携带者。ＨＢＶ感染的流行很大程度取决于地理区域因素：西方国家ＨＢＶ感染率约为１％，大多数发展中国家为２％以上，部分亚洲和非洲国家可达到８％以上。宿主的免疫反应在ＨＢＶ感染的自然史中发挥关键作用，肝损伤是由宿主免疫细胞的细胞毒性作用而非病毒的细病变效应所导致的。在ＨＢｓＡｇ缺失后的抗－ＨＢｓ和抗－ＨＢｃＩｇＧ阳性的乙型肝炎缓解期患者中，仍是未知的。少数关于类风湿性关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）患者ＨＢＶ感染率的研究也仅局限于小的样本量、特殊人群或是一定的地理区域。虽然在开始免疫抑制治疗或接受具有肝脏毒性药物治疗前对ＨＢＶ的检查是强制性的，但在所有的ＲＡ患者中开展ＨＢＶ筛查并未得到广泛实施。免疫抑制剂在ＲＡ患者中的广泛使用以及对这类患者预期寿命的延迟增加了对该疾病ＨＢＶ感染管理的必要性。因此，意大利风湿病学学会联合意大利传染病和热带疾病研究学会发布了一项国家共识，旨在回顾类风湿性关节炎患者ＨＢＶ管理的现有证据及推出实用的全院指南。
１ 方法
本指南对ＨＢＶ感染的ＲＡ患者的管理建议（表１）是由意大利风湿性疾病患者传染病研究和管理小组（ＩＳＭＩＲ）提出、由意大利风湿病学会和意大利传染病和热带病学会推广。共识小组由感染性疾病顾问、风湿病学专家和流行病学专家组成，使用牛津循证医学中心标准来评估证据的质量及推荐等级。通过研究系统性综述、观察性研究或案例报道来评估暴露于改善病情抗风湿药物（ｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｉｆｙｉｎｇａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃｄｒｕｇｓ，ＤＭＡＲＤｓ）患者的肝炎感染或重新接种疫苗的风险。
１．１ 慢性ＨＢＶ感染的ＲＡ患者ＨＢＶ再激活风险 ＨＢＶ再激活常见于免疫缺陷患者，其中包括传统或生物ＤＭＡＲＤｓ和（或）高剂量泼尼松治疗的风湿性疾病患者。在美国退伍军人健康管理局的一项研究中，检查了５５６例血清中含有任意ＨＢＶ标志物的ＲＡ患者，基线时ＡＬＴ水平正常或接近正常，随后用生物或非生物ＤＭＡＲＤｓ治疗。其中有９５９次发作性症状被划分为不良事件，在１２个月内２．７％的病例出现ＡＬＴ水平升高至＞１００ＩＵ／ｍｌ，在生物或非生物ＤＭＡＲＤｓ治疗组之间无差异（２．６％ｖｓ２．８％，Ｐ＝０．８７）。
ＩＳＭＩＲ共识研究团队的建议
１所有患者在诊断为ＲＡ的同时应筛查ＨＢｓＡｇ、抗－ＨＢｓ和抗－ＨＢｃＩｇＧ
２ａ／Ｂ
２根据ＨＢＶ感染的国际指南，ＨＢｓＡｇ阳性的患者应转介给专科医生，并在开始免疫抑制治疗前予进一步检查，包括ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、抗－ＨＢｅ、ＨＢＶＤＮＡ、抗ＨＤＶＩｇＧ定量以及肝功能检查［ＡＳＴ，ＡＬＴ，胆红素，ＧＧＴ，白蛋白，肌酐，国际标准化比值（ＩＮＲ）和血细胞分类计数
１ａ／Ａ
３抗－ＨＢｃＩｇＧ阳性，ＨｂｓＡｇ阴性患者也应转介给专科医生，并在开始免疫抑制治疗前予进一步检查，包括ＨＢＶＤＮＡ和肝功能检查（ＡＳＴ，ＡＬＴ，胆红素，ＧＧＴ，白蛋白，肌酐，ＩＮＲ和血细胞分类计数）
２ａ／Ｂ
４活动性ＨＢＶ携带者在开始免疫抑制治疗前应根据国际指南予恩替卡韦或替诺福韦治疗
１ａ／Ａ
５当ＲＡ患者出现急性ＨＢＶ感染（ａｃｕｔｅｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ＡＨＢ），如先前ＨＢＶ血清学阴性的患者出现感染症状，应根据国际指南进行抗病
毒治疗
５／Ｂ
６非活动性ＨＢＶ携带者接受免疫抑制治疗前应启动拉米夫定预防治疗；基线ＨＢＶＤＮＡ水平＞５００ＩＵ／ｍｌ的患者应予以预防性恩替卡韦或替诺福韦治疗
３／Ｂ
５／Ｃ
７应在免疫抑制治疗前４周开始使用抗病毒预防治疗，并在停药后继续抗病毒１２个月（应用利妥昔单抗治疗的患者应持续２４个月）。应密切监测停止预防治疗的患者
３／Ｂ
５／Ｃ
８隐匿性ＨＢＶ携带者应根据给药治疗相关的再激活风险进行监测低危：每６个月检测１次ＨＢｓＡｇ中高危［生物ＤＭＡＲＤｓ和（或）甲氨蝶呤和（或）来氟米特和（或）皮质类固醇＞７．５ｍｇ／ｄ治疗］：每３个月检测１次ＨＢｓＡｇ高危（利妥昔单抗治疗）：不能保证监测时，应考虑予以拉米夫定预防治疗
５／Ｃ
９ＨＢＶ血清学标志物阴性的的ＲＡ患者在诊断的同时应接受乙型肝炎疫苗接种，且优先选择在免疫抑制治疗前进行；接种疫苗的患者在开始免疫抑制治疗前应评估抗－ＨＢｓ的滴度
５／Ｃ
１．２ ＨＢＶ和类固醇 从１９８０年起即明确了类固醇可诱导ＨＢｓＡｇ慢性携带者ＨＢＶ复制增加。使用类固醇与风湿性疾病的ＨＢＶ再激活有关，特别是在隐匿性和非活动性携带者中使用较高剂量（＞２０ｍｇ／ｄ，持续至少２周）的强的松会增加ＨＢＶ感染再激活的风险。一项前瞻性研究也表明，长时间使用较低剂量（≤１０ｍｇ／ｄ）强的松治疗同样会增加ＨＢＶ感染再激活的风险。
１．３ ＨＢＶ和传统ＤＭＡＲＤｓ 甲氨蝶呤是ＲＡ患者中使用最广泛的ＤＭＡＲＤｓ，但其在ＨＢＶ感染者中的安全性仍不明确。尽管甲氨蝶呤和类固醇联合治疗所引起隐匿性ＨＢＶ感染再激活的频率或严重程度较ＴＮＦα低，其依然能导致隐匿性ＨＢＶ感染激活。然而，在一项泰国的横断面研究中，研究者对６５例ＨＢＶ隐匿性携带者进行为期９年的甲氨蝶呤治疗，并未发现任何再激活现象。来氟米特可损伤肝功能，有报道称，其在具有高转氨酶基线水平的慢性ＨＢＶ携带者中会导致病毒再激活。尽管可以假定柳氮磺吡啶和羟氯喹这２种药物（特别是后者）的安全性良好，但也鲜有数据支持在具有活动性或隐匿性ＨＢＶ感染的ＲＡ患者中使用这２种药物，近期也有报道称，日本的１例ＨＢｓＡｇ阴性／抗－ＨＢｃ阳性的ＲＡ患者在使用柳氮磺吡啶单药治疗时出现了ＨＢＶ再激活。
１．４ ＴＮＦα抑制剂 由于抗ＴＮＦα药物能抑制细胞、补体和抗体所介导的免疫，故其能间接诱导ＨＢＶＤＮＡ复制。在一项回顾性研究中，不同系列的患者在没有恰当的抗病毒预防措施的情况下因各种原因（包括炎症性肠病）进行抗ＴＮＦα治疗。慢性ＨＢＶ携带者，特别是在接受英夫利昔单抗治疗的患者中，乙型肝炎再激活率达到了３９％；隐匿性携带者中再激活率则为１％～３％。抗－ＨＢｓ阴性的隐匿性携带者和用单克隆抗体、类固醇或传统ＤＭＡＲＤｓ治疗的患者具有更高的再激活风险。近期的一个荟萃分析显示，在各种不同风湿性疾病患者中，隐匿性感染ＨＢＶ再激活率为３．０％，显性感染为１５．４％，与抗－ＴＮＦα药物治疗组无显著性差异。另一方面，在一项意大利的研究中所招募的６７例抗－ＨＢｃ阳性患者并未观察到ＨＢＶ再激活。
１．５ 利妥昔单抗 利妥昔单抗是靶向ＣＤ２０阳性细胞的人鼠嵌合型单克隆抗体。当其单独使用或与免疫抑制药物联合使用时，会导致长期的Ｂ淋巴细胞缺
失，与ＨＢＶ感染风险增加有关。２０１３年，美国食品药物监督管理局增加了一项新的黑框警告：关于接受利妥昔单抗或奥法木单抗患者ＨＢＶ再激活的风险。美国胃肠病学会用利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎患者，与淋巴瘤患者一样，具有很高的ＨＢＶ再激活的风险（ＨＢｓＡｇ阳性患者为３０％～６０％；抗－ＨＢｃ阳性为＞１０％）。尽管存在保护性滴度的ＨＢｓＡｂ，但已有报道在用利妥昔单抗治疗的非活动性和隐匿性ＨＢＶ携带者中曾出现暴发型肝炎。血清中出现可检测的ＨＢＶＤＮＡ会增加再激活的风险，据观察，超过２０％未同时进行预防性抗病毒治疗的ＨＢｓＡｇ阴性／抗－ＨＢｃ阳性的肿瘤患者在进行利妥昔单抗治疗时会出现病毒再激活。目前为止，风湿性疾病的数据很少，并且
不完整。在以２６例隐匿性携带者为研究对象的２项研究中，无ＨＢＶ再激活风险增加的报道，而在一例用利妥昔单抗和甲氨蝶呤治疗２年的ＲＡ患者中则出现
血清学逆转换（即出现ＨＢｓＡｇ）。在以ＨＢＶＤＮＡ不能检测到为基线的３３例ＨＢｓＡｇ阴性／抗－ＨＢｃ阳性的ＲＡ患者中，通过利妥昔单抗与ＤＭＡＲＤｓ联合治疗，随访３４个月以上，并无ＨＢＶ再激活。通过这些数据，可得出以下结论：在ＲＡ合并ＨＢＶ感染者中使用利妥昔单抗与ＤＭＡＲＤｓ联合治疗所引起ＨＢＶ再激活的风险是可以忽略不计的，尽管监测血清ＨＢｓＡｇ和（或）ＨＢＶＤＮＡ是合理的，但在这种情况下并不需要预防性抗ＨＢＶ治疗。另一方面，近期一项希腊多中心研究报道了３例ＨＢＶ再激活案例（２例慢性乙型肝炎和１例既往ＨＢＶ感染）。必须注意的是，ＨＢＶ再激活和肝炎发展可能出现在利妥昔单抗停药后的几个月内，因此发病率的数据受随访时间长短影响。
１．６ 阿巴西普和托珠单抗 目前使用阿巴西普治疗所引起的ＨＢＶ再激活仅在慢性携带者中有报道，也仅有４例未同时预防性抗病毒治疗的ＨＢｓＡｇ阳性ＲＡ患者在使用阿巴西普和甲氨蝶呤治疗时出现ＨＢＶ再激活。在意大利的一项研究中，以７２例ＲＡ患者（４７例非活动性携带者、２１例隐匿性携带者和４例慢性活动性ＨＢＶ携带者）作为研究对象进行阿巴西普静脉治疗，在为期２４个月的随访过程中并未出现疾病复发。在基线时，除了慢性活动性肝炎患者，其他所有患者的肝功能均正常，且ＨＢＶＤＮＡ处于低水平甚至检测不到。１３例患者予拉米夫定预防性治疗，４例患者予阿德福韦酯或替诺福韦治疗，只有２例经托珠单抗治疗的隐匿性携带者出现ＨＢＶ再激活，但在这２例中，ＨＢＶＤＮＡ和肝功能都在相对较短的时间内自发恢复正常。
１．７ 预防性抗病毒治疗 国际指南推荐对需要进行免疫抑制剂治疗的患者强制进行ＨＢｓＡｇ和抗－ＨＢｃ筛查。特别是ＨＢｓＡｇ阳性患者应检测ＨＢＶＤＮＡ，且无论ＨＢＶＤＮＡ水平高低，均应在免疫抑制剂治疗期间及停药后１２个月内进行预防性抗病毒治疗。然而，最近有１例个案报道称在利妥昔单抗停药期间出现病毒再激活。因此，所有将进行免疫抑制剂治疗的风湿性疾病患者均应筛查是否有ＨＢＶ感染（包括ＨＢｓＡｇ、抗－ＨＢｃ和抗ＨＢｓ）及检测肝功能。ＨＢｓＡｇ阳性患者必须进行ＨＢＶＤＮＡ定量检测。由于抗－ＨＢｃ阳性／ＨＢｓＡｇ阴性患者血浆ＨＢＶＤＮＡ浓度低（通常＜２００ＩＵ／ｍｌ），并可能随时间波动，故该类患者需进行ＨＢＶＤＮＡ灵敏度检测。对此所达成的共识：将所有抗－ＨＢｃ阳性／ＨＢｓＡｇ阴性患者视为隐匿性感染的潜在携带者。在ＨＢｓＡｇ阳性的患者中，无论患者是否处于活动期，建议在开始免疫抑制治疗（生物ＤＭＡＲＤｓ、甲氨蝶呤、来氟米特）前均进行预防性抗病毒治疗。在这类患者中，ＨＢＶ感染复发的风险取决于所使用的免疫抑制药物，其中利妥昔单抗的风险最高。除利妥昔单抗外，其他即将进行生物制剂治疗的隐匿性ＨＢＶ携带者并无抗病毒治疗的适应证。在不接受预防性抗病毒治疗的患者中，其检测血浆中ＨＢＶＤＮＡ的频率可以控制在１～３个月的范围内，这也取决于免疫抑制治疗的类型及其合并症。在ＨＢｓＡｇ阳性患者中，若血浆ＨＢＶＤＮＡ浓度重复检测低于２０００ＩＵ／ｍｌ，ＡＬＴ水平正常，无明显肝脏疾病，则表示其处于“非活动性携带者”的状态，但由于缺乏足够的随访数据，所以很难认为该患者为非活动性肝炎。在非活动性携带者血浆中，其ＨＢｓＡｇ滴度通常低于１０００ＩＵ／ｍｌ，所以血浆ＨＢｓＡｇ定量检测可能有助于诊断。真正的非活动性携带者应接受拉米夫定１００ｍｇ／ｄ的预防性治疗，理想情况下应从ＤＭＡＲＤｓ治疗前１～４周开始，并在停止治疗后持续６～１２个月的疗程。活动性ＨＢＶ感染者［ＨＢＶＤＮＡ＞２０００ＩＵ／ｍｌ，ＡＬＴ异常和（或）有肝脏疾病表现］则应在专业医生的指导下进行长期的恩替卡韦或替诺福韦治疗。目前仍不确定恩替卡韦或替诺福韦是否应当优先用于非活动性携带者。
１．８ ＲＡ患者合并ＡＨＢ 目前尚无ＲＡ患者合并ＡＨＢ使用生物ＤＭＡＲＤｓ或其他免疫抑制药物的数据。然而可以推测的是，与普通人群相比，免疫功能低下的个体在新的ＨＢＶ感染时会更多的表现为无症状，且更容易慢性化。在ＨＢＶ感染率低的高收入国家，ＡＨＢ通常更多的发生在移民或未接种疫苗的老年人群中，特别是存在合并症的情况下，与其具有更严重的临床表现和更高的病死率相关。９５％免疫功能正常的成年人在ＡＨＢ中可自主恢复，但其病死率仍有０．４％～８．９％。重度ＡＨＢ的诊断是至少存在以下３个表现中的２个：胆红素水平＞１０ｍｇ／ｄｌ、ＩＮＲ≥１．６或出现肝性脑病。在这些患者中，及时进行抗病毒治疗可以缩短疾病的持续时间，促进康复，提高生存率。在这种情况下，推荐使用恩替卡韦或替诺福韦至抗－ＨＢｓ血清学转换３个月后，或在无ＨＢｓＡｇ情况下至抗－ＨＢｅ血清学转换至少１２个月。这２种情况均标志着向恢复期过渡，并预示着中止治疗是很安全的。然而，在有免疫功能的ＡＨＢ患者中使用抗病毒药物仍然是有争议的，原因是早期抑制ＨＢＶ复制可能降低病毒向免疫系统抗原提呈作用的效率、抑制中和抗体的产生并延缓向ＨＢｅＡｂ和ＨＢｓＡｂ的血清学转换。相反，在具有与免疫改变相关的肝外表现和合并症的患者中，为了防止慢性感染的进展和减少疾病的持续时间，在ＡＨＢ的情况下应当考虑进行抗病毒治疗。
１．９ 疫苗接种 由于疫苗副作用的理论风险及疫苗对已接受免疫抑制剂患者的有效性可能会降低，在对阴性筛查患者进行生物抑制剂治疗前是否应予以传统ＨＢＶ疫苗接种仍受到质疑。有专家认为，ＨＢＶ疫苗接种可能会导致生物治疗开始的延迟；同时也有学者提出，应根据患者的情况（年龄、家族史及危险因素等）和总体感染的风险来衡量疫苗接种的必要性。因此，ＨＢＶ疫苗接种应仅推荐给具有危险因素的患者，例如静脉注射药物滥用者、卫生保健人员、有多个性伴侣者或到高流行率国家旅游或居住的群体。此外，有报道显示ＲＡ患者与炎症性肠病患者一样，在接种疫苗后其免疫率降低，因此已经有学者提出双重剂量的ＨＢＶ疫苗接种时间表。另一方面，欧洲肝病学会和其他国际指南都强烈建议对免疫功能低下的ＨＢＶ血清学阴性患者进行疫苗接种。
在ＲＡ患者开始治疗前应予乙型肝炎疫苗接种，对已经服用ＤＭＡＲＤｓ或抗－ＴＮＦ制剂的ＲＡ患者应选择在疾病稳定阶段予疫苗接种；对需要接受利妥昔单抗治疗的患者，则应在给药前予ＨＢＶ疫苗接种；如果已经开始利妥昔单抗治疗，则应在治疗开始后至少６个月或下一疗程开始前４周予以ＨＢＶ疫苗接种。
而对于接受托珠单抗或阿巴西普的ＲＡ患者，目前并没有可提供恰当免疫时间的有用数据。据世界卫生组织称，ＨＢｓＡｂ浓度≥１０ＩＵ／Ｌ被认为是防止ＨＢＶ感染的可靠标志。有记录显示，抗－ＨＢｓ浓度未达到≥１０ＩＵ／Ｌ的免疫功能低下的患者可出现慢性ＨＢＶ感染。基于这一理论，对于此类患者，防止ＨＢＶ感染的血清学保护应定义为≥１００ＩＵ／ｍｌ。
２ 总结
尽管相关报道较少，但ＲＡ患者免疫抑制治疗时仍需仔细考虑ＨＢＶ感染复发的问题。诊断ＲＡ同时的ＨＢＶ的血清学筛查已经被普遍接受并得到强烈的推荐。除了利妥昔单抗以外，目前尚未发现不同的生物制剂与显性或隐匿性ＨＢＶ感染的ＲＡ患者的复发具有显著的相关性。通过对ＨＢｓＡｇ阳性病例和所有既往感染ＨＢＶ的ＲＡ患者的管理，专家们认为应当采取防治措施。在缺乏随机对照试验的情况下，这个问题只能在专家意见的基础上进行调整，而无法真正实施。在所有血清学阴性的ＲＡ患者或进行免疫抑制剂治疗之前应尽快予以ＨＢＶ疫苗接种，当出现ＡＨＢ时，应根据国际指南进行治疗。
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