冯责编
雨本周分享的文献是团队近期整理的一篇年发表在“AutoimmunityReviews”（9./Q1）上的文章，题目为“Thepre-clinicalphaseofrheumatoidarthritis:Fromriskfactorstopreventionofarthritis”。以下是该文献的全文翻译：要点：类风湿性关节炎(RA)是一种涉及多个步骤的疾病。环境和遗传因素的相互作用导致免疫耐受性和自身抗体产生能力的受损。抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)介导的关节痛可能早于关节炎症的发生。自身抗体、症状和US/MRI检测到的亚临床炎症可以预测RA。（非）药物干预出现可以治愈甚至预防RA，将“机会之窗”转移到RA的临床前阶段。摘要：类风湿性关节炎(RA)是一种涉及多个步骤的慢性自身免疫性疾病，遗传（例如，共享表位或非HLA位点）、环境和行为风险因素（例如，吸烟）的相互作用，导致免疫耐受性和自身免疫过程的破坏，最终导致关节炎的发生。免疫耐受性和自身免疫过程的破坏包括自身抗体的产生（例如，针对瓜氨酸蛋白ACPA或类风湿因子（RF）的抗体），以及导致非临床关节炎症状的出现及发展。尽管已经确定RA有典型的关节受累现象，但该疾病的发病机制很可能与关节结构相距较远：在与瓜氨酸化、肠道微生物组或脂肪组织相关的肺或牙周组织中印证了ACPA+关节痛患者滑膜组织中的发现。ACPA甚至在RA首次表现数年之前就可以被检测到。RA的临床前阶段指的是临床上表现出明显的类风湿性关节炎(RA)之前，ACPA诱导的没有亚临床炎症的时期。虽然ACPA和RF的组合使RA的发病风险增加多达10倍，但是越来越多的新型自身抗体的研究有助于了解RA的风险和发病机制。随着对RA病症越来越多的了解，出现了治愈甚至预防RA的可能，有机会将“机会之窗”转移到RA的临床前阶段。有发生RA风险的个体（临床疑似关节痛，CSA）的临床定义使正在临床试验中主要使用生物或常规合成疾病缓解药物的风险个体的临床特征得以统一，使得“预防性”治疗成为可能。然而，症状、实验室和影像学生物标志物的组合可能是选择正确目标风险人群的最佳方法。本综述旨在探索RA的不同阶段，并讨论预防RA的（非）药物干预的潜力。关键字临床前类风湿性关节炎；临床疑似关节痛；瓜氨酸蛋白ACPA；症状；影像学；治疗1.前言类风湿性关节炎(RA)是最常见的自身免疫性炎症疾病之一，主要影响手脚小关节的滑膜组织；然而，也可能存在关节外的表现。RA的新分类标准甚至在十年前就已经能够对单发/少发性关节炎患者进行分类了[1]。“机会之窗”的到来，比如早期治疗的引入、靶向治疗策略的采用以及最新的治疗方式无疑会带来更好的结果[2,3]。然而，临床关节炎只是“冰山一角”，因为如今RA的发展被认为是一个多步骤的过程：RA的遗传和环境风险因素；与RA相关的全身性自身免疫；无临床关节炎症状；未分类的关节炎，以及最终发展为关节炎（图1）。多种经证实以及潜在的遗传和环境风险因素及其相互作用，可导致免疫耐受性破坏，从而导致自身抗体的产生。有趣的是，这些致病性免疫反应是在关节外部位开始的，例如口腔粘膜、肠道或肺[4]。RA相关的自身抗体，如类风湿因子(RF)、抗瓜氨酸(ACPA)和抗氨基甲酰(anti-CarP)抗体，在RA病发多年之前便可以在血清中发现[5,6]。然而，迄今为止，人们对于全身性自身免疫向关节炎症的转变知之甚少。并非所有的RA患者均会发生所有的阶段，且各个阶段的发生顺序也并非完全相同。除了特定的自身抗体外，临床关节炎病发多年之前会出现多种病症，从而有机会在早期识别可能发生RA风险的患者[7]。临床前类风湿性关节炎(pre-RA)可以用于确诊的RA患者，回顾性地描述RA病发前的一些阶段[8]。风湿病学家认为，与其他关节痛相比，近期出现关节痛但没有关节炎迹象的个体即将发生RA的可能性更大，这一症状被描述为临床疑似关节痛(CSA)[7]。尽管这个概念已经足以满足日常临床实践，但针对pre-RA的科学研究仍需要进一步的细分。为了统一pre-RA的特征性症状并帮助识别有患RA风险的个体，欧洲抗风湿病联盟(EULAR)工作组建立了一组临床特征，重新定义了疑似发展为RA的关节痛[9]。目前，该组临床特征被用作定义CSA患者个体。RA领域的进步、治愈甚至预防RA的愿望，将研究者们的注意力和“机会之窗”转移到RA的最早阶段，从而使得患者具备符合关节炎归类的特征。[3,10]。在这篇综述中，我们旨在总结目前对RA临床前阶段（pre-RA）的看法。2.遗传风险因素RA的遗传易感因素已为人所知多年，并且随着时间的推移，已经确定了具有各种关联强度的基因。最普遍和最密切相关的仍然是HLA-DRB1区域，导致RA风险增加了3倍[11]。后来，蛋白酪氨酸磷酸酶22(PTPN22)和肽基精氨酸脱氨酶4(PADI4)导致RA的风险增加了2倍，其他基因（TNFAIP3、STAT4、CTLA4、CD40、CCR6等）导致RA的风险较低[[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]]。2.1HLA位点其中最重要的是主要组织相容性复合体(MHC)的遗传变异，HLADRB1是研究最多的，它通过所谓的“共享表位”理论解释了这种疾病的分子发病机制。HLA共享表位(SE)等位基因约占RA已知遗传力的11%（ACPA+RA为18%，ACPA-RA为2,4%）[19]。SE的特征是在HLA-DRβ1链的第三个高变区(HVR3)的第70-74位存在氨基酸序列（QRRAA、RRRAA和QKRAA）[11]。SE等位基因与ACPA的存在及其更高水平有关[20]。SE在RA发病机制中的作用可能是由于其对瓜氨酸肽的亲和力增加以呈递给自身反应性T细胞[21]。尤其是ACPA+RA，已与几个不同种族之间存在差异的HLA-DRB1变异相关联。北欧和美国白种人以*、*、*变体最为普遍，中国以*、*变体最为普遍，日本和韩国以*变体最为普遍，以色列犹太人以*、*、、*、*、*变体最为普遍,希腊和西班牙以*,*变体最为普遍，以及美洲原住民以*变体最为普遍[[22],[23],[24],[25],[26]]。RA的严重程度也与HLA-DR4单体型有关。最严重的疾病结果是HLA-DRB1*或*等位基因的纯合子以及HLA-DRB1*/或杂合子[22]。然而，SE假说并不能完全解释MHC与RA的遗传关联。其他非SE等位基因已经被鉴定，并且该基因座是多基因关联的。证实了非SEHLA-DRB1等位基因*（独立于自身抗体状态）和*(ACPA-RA)的强关联性[27]。随后，在HLA-DRB1中发现了一个带有亮氨酸或缬氨酸的额外氨基酸位置11，这一位置使RA的风险增加。相反，在这个位置的丝氨酸对疾病具有高度的保护作用。一项分析现有全基因组单核苷酸多态性(SNP)的研究表明，HLA-DRB1的SE中的第11位、71位和74位氨基酸，HLA-B中的第9位SNP(天冬氨酸高风险)和HLA-DPB1中的第9位SNP(苯丙氨酸高风险)，均位于肽结合槽，几乎完全解释了MHC与RA风险的关联性[28]。2.2非HLA位点到目前为止，全基因组关联研究已经确定了多个SNP以及与ACPA+RA相关的基因(除了HLA)，这解释了大约5%的遗传率[[29]、[30]、[31]]。如上所述，这些基因对RA风险的贡献较低，但几种不同基因和SNP的组合可使风险增加40倍（例如，HLA-DR+PTPN22+TRAF1-C5）[32]。在非HLA遗传变异中，RA风险最高的是PTPN22，它编码酪氨酸磷酸酶。PTPN22和肽基精氨酸脱胺酶4(PAD4)相互作用，与其磷酸酶活性无关，从而抑制蛋白质瓜氨酸化。位于位的胞嘧啶到胸腺嘧啶SNP将精氨酸转化为色氨酸，并防止PTPN22与PAD4相互作用，导致外周血单核细胞中的超瓜氨酸化[33]。肽基精氨酸脱胺酶(PADI)是编码钙依赖性酶的基因，负责将精氨酸转化为瓜氨酸。已经在人类中鉴定了五种不同的PAD蛋白同种型，包括PAD1-4和PAD6。仅发现PAD2和PAD4同种型在RA患者的滑膜组织和体液中表达[[34]、[35]、[36]]。一项病例对照研究确定了与RA相关的PADI4中17个SNP中2个最常见的单体型。其中一个在RA病例中比在健康对照中更频繁地发生，因此被称为“易感”单体型，另一个被称为“非易感”单体型。在分离这两种单体型的SNP中，3个是外显子，4个涉及氨基酸置换。RA易感单体型产生更稳定的转录物，导致PAD4蛋白水平更高和瓜氨酸肽的产量增加；此外，它与RA患者血清中更高水平的靶向瓜氨酸肽的抗体有关。这可能通过增加蛋白质的瓜氨酸化导致免疫耐受性破坏，从而在RA的发病机制中发挥重要作用[14]。优势比OR1的其他RA风险等位基因（TNFAIP3、STAT4、CD2、CD58、FCGR2A、REL、AFF3、BLK、CD28、PRDM1、SPRED2、PXK、CCL21、TRAF1、IL2RB、RBPJ、CCR6、IL2RA、IL2RB、FCRL3、IRF5、B3GNT2、ANXA3、CSF2、CD83、NFKBIE、ARID5B、PDE2A-ARAP1、PLD4……）和优势比OR1其他RA风险等位基因（IL6ST、CTLA4、CD40……）也被确定[[15]、[16]、[17],[18],29,31,[37],[38],[39]]。3.RA临床前阶段的表观遗传学表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA表达，在不改变核苷酸序列的情况下向基因组引入功能相关的变异，似乎在RA的发病机制中发挥着重要作用。它们参与基因表达、细胞类型特异性功能和分化的调节（例如，在T和B细胞成熟过程中）[40]。DNA甲基化是将甲基添加到CpG二核苷酸中的胞嘧啶基础上的过程，CpG二核苷酸是DNA中胞嘧啶后接胍的区域。全基因组甲基化分析确定了RA成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)和免疫细胞（包括T细胞和B细胞）中DNA甲基化的改变[[41]、[42]、[43]、[44]]。在组蛋白修饰（例如甲基化、磷酸化和泛素化）中，组蛋白乙酰化与RA发病机制有关[45]。组蛋白（去）乙酰化分别由组蛋白去乙酰化酶和乙酰转移酶催化。这两种酶的平衡在RA的FLS中破坏[46]。此外，组蛋白甲基化也涉及例如RAFLS中的基质金属蛋白酶基因的激活及其对细胞凋亡的抵抗[47,48]。microRNA（非编码小RNA）的表达已被证明在RA患者的外周血单核细胞、FLS和血清中失调，并且因疾病的阶段和活动而异[[49]、[50]、[51]，[52]、[53]、[54]]。尽管表观遗传修饰在RA中得到确认，但我们对它们在RA前期阶段的参与知之甚少。microRNA的一些基因变异与RA风险增加有关[[54]、[55]、[56]]。MiR-22和miR-a-3p已被证明是潜在的生物标志物，可预测ACPA阳性高危个体的RA发展[57,58]。已有研究首次对RA风险增加的个体进行了基于全基因组测序的DNA甲基化关联分析[59]。在这项研究中，研究了ACPA+和ACPA-无症状个体之间T细胞中的差异甲基化区域(DMR)，并将其与RA患者进行了比较。已经鉴定了多个DMR，并且ACPA+个体中生物学相关的DNA甲基化变化与RA中观察到的变化一致。4.环境风险因素及其与遗传易感性的相互作用导致自身免疫RA的遗传率为50-70%，血清阳性RA和血清阴性RA之间没有显着差异[60]。然而，双胞胎研究显示一致性相对较低，只有12%–15%的同卵双胞胎共享类风湿性关节炎，说明其他方面比如环境和生活方式因素的重要性[32,61]。与发展为RA的风险相关的已知环境因素的数量正在增加，主要是血清反应阳性（ACPA+和/或RF+）。与血清阳性RA相关性最强的公认因素是吸烟[62]。然而，只有一部分RA患者是吸烟者。毫无疑问，其他因素如二氧化硅、纺织粉尘、牙周炎、饮食因素、肥胖和荷尔蒙因素、较低的教育水平和药物使用对RA风险有影响。值得注意的是，环境风险因素和遗传背景之间的相互作用会导致免疫耐受性的破坏并引发全身性自身免疫。如今，多项研究表明，黏膜表面，如肺、口腔黏膜和胃肠道，是免疫系统可能被激活的初始部位。4.1吸烟血清阳性RA的最佳定义环境和行为风险因素是吸烟，目前吸烟者相对于从不吸烟者的优势比(OR)为1.64，占所有ACPA+RA病例的35%[[62]、[63]、[64]、[65]、[66]、[67]、[68]、[69]]。吸烟与HLA-DRB1SE等位基因之间存在很强的相互作用，使患RA的风险增加40倍，尤其是在具有两个SE等位基因拷贝的个体中，并且RA病例在这些个体中占55%[62,[69]、[70]、[71]、[72]、[73]、[74]]。与不吸烟者相比，吸烟的携带SE等位基因的RA患者外周血B细胞产生的ACPA增加。吸烟的携带SE等位基因的健康者的B细胞产生ACPA的频率似乎增加；然而，没有观察到吸烟与B细胞培养物中靶向环瓜氨酸肽的抗体产生(anti-CCP)显着相关[75]。在所有HLA–DRB1SE变异体中，*、*、*和*变异体与诱发ACPA的最高风险有关[76]。此外，吸烟对血清阳性RA的风险具有剂量依赖性影响[[66],[67],[68],77]，与从不吸烟相比，随着pack-years的增加，30pack-years后的风险比(HR)增加约2.3（1pack-years相当于每天吸20支烟，持续1年）[77]。戒烟后降低这种风险的潜伏期非常长[65,74,78]。在中度吸烟者（10-19包年）中，ACPA+RA的风险在戒烟20年后几乎恢复到从不吸烟者的水平，而在重度吸烟者（≥20pack-years）中，相对较高的OR即使在戒烟20年后仍然观察到[69]。最近的一项研究证实，RA风险会随着时间的推移而降低；然而，即使在戒烟30年后，血清反应阳性的RA（HR1.30）仍然增加[77]。这一观察结果表明，吸烟的影响不仅是毒素依赖性的，而且对免疫功能的改变也有影响，甚至在许多年后还可能发展为类风湿性关节炎[32,77]。4.2牙周炎牙周炎(PD)是一种牙龈组织的慢性炎症性疾病，可导致牙齿脱落，并与RA和其他疾病有关。PD和RA具有共同的危险因素，例如HLA-DRB1等位基因[79]和吸烟[80,81]。许多研究表明RA患者的PD患病率较高[82,83]，甚至有PD病史的发生RA的风险也会增加[84]。口腔厌氧菌牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）、齿状密螺旋体、连翘单宁菌和伴放线聚合杆菌被认为是PD的病原体。然而，最近的研究表明，疾病是由多种微生物协同作用和生态失调引起的[85]。4.3超重/肥胖几项研究将超重和肥胖（体重指数，BMI分别≥25和30kg/m2）与血清阳性和血清阴性的RA风险较高相关[86]，其中一些仅在女性中增加风险[89,90]。体重指数≥25kg/m2和BMI≥30kg/m2分别增加15%和21-31%的RA发展风险，如果再加上一直吸烟，则增加60%[73]。另一方面，一些研究未能证明肥胖是RA的危险因素[91]。肥胖可能通过白色脂肪组织与RA发病机制有关，白色脂肪组织是炎症和免疫反应的新兴贡献者，产生炎症介质如脂肪因子或其他促炎分子如肿瘤坏死因子(TNF)或白细胞介素-6(IL-6)。脂肪因子不仅由脂肪组织合成，还由软骨细胞、破骨细胞、成骨细胞、滑膜细胞和炎症细胞合成。研究最多且已证实在RA中起作用的脂肪因子是瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素、颗粒蛋白前体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、网膜趋化素、脂质运载蛋白-2和nesfatin。脂肪因子通过影响软骨细胞外基质的完整性、骨代谢失调、免疫系统调节和滑膜血管生成参与RA的发病机制[92,93]。RA患者的高血清脂肪因子水平通常与疾病活动相关[[94]、[95]、[96]、[97]]。4.4饮食因素饮食因素和任何疾病的风险一直是一个有争议的问题。几种类型的食物/营养素已被证明有助于RA的发展（表1）。研究人员检查了由年替代健康饮食指数(AHEI)衡量的长期饮食质量对女性RA风险的影响[98]。AHEI使用由健康和不健康成分组成的11个项目来计算饮食质量评分，这些成分一直与慢性病风险相关。所有成分都从0（最差）到10（最好）进行评分，得分越高表示饮食质量越好[99]。更好的饮食与≤55岁发生RA的风险降低有关，特别是在血清阳性RA中。当分别分析每个成分时，减少红肉/加工肉的摄入量和适度饮酒与降低RA风险相关[98]。另一项研究使用了饮食炎症模式(EDIP)，包括9种促炎食物和9种抗炎食物，这些食物通过与血浆炎症生物标志物的相关性加权，从食物频率问卷中进行评估。较高的EDIP评分表明促炎饮食与≤55岁女性血清阳性RA的风险增加有关[,]。尽管研究结果不一致，但一些研究表明，鱼或鱼油的摄入会降低RA的风险，这主要是由于长链n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)的含量[[]、[]、[]]。特别是长期摄入超过0.21克/天的长链n-3多不饱和脂肪酸与患RA的风险降低有关[]。由于n-3PUFA的估计膳食摄入量可能与其血浆水平无关，因此红细胞膜中长链n-3PUFA的百分比可作为替代指标[]。n-3PUFA的红细胞膜含量较高与RA风险受试者中抗CCP抗体和RF的流行率较低以及从抗CCP阳性转为炎性关节炎的风险较低有关[[],[],[]]。然而，在一项大型前瞻性队列研究中，描述了n-3PUFA之间没有关联，但与n-6PUFA亚油酸水平和RA风险呈显着负相关[]。其他食物被认为与RA风险相关，尽管研究结果也不一致。适度饮酒[,]、水果和维生素C[]、橄榄油、煮熟的蔬菜[]、蘑菇、豆类、家禽和乳制品[]被认为对RA有保护作用。酒精摄入的保护作用被包含在RA发展的风险计算公式中[]。有趣的是，RA的存在与疾病发作时或之前饮酒之间的负相关主要限于ACPA阳性RA，而观察到ACPA阴性RA的相关性不显着[]。酒精保护作用的可能机制是通过减弱体外和体内显示的先天炎症反应或通过内在皮质类固醇的产生[,[],[],[]]。4.5荷尔蒙因素由于女性RA的患病率高2-3倍，激素和生殖因素被认为是一种可能的解释。避孕药的使用可能对RA的发生有保护作用。它不仅与没有RA个体的RF阳性呈负相关[]，而且一些研究表明RA发生的风险降低[[]、[]、[]]，而其他研究则相反[,]。母乳喂养似乎与RA风险降低呈“剂量依赖性”相关[[]、[]、[]]，但同样，一些研究未能证实这一假设[]，而其他研究则证明风险增加[]、[]、[]、[]。更多的分娩次数被认为是另一个保护因素，因为与分娩1-2次的女性相比，分娩6次以上的女性发生RA的OR为0.43[,]。有趣的是，初潮早/晚（≤10年或≥15年）和非常不规则的月经周期与RA风险增加有关[88,]。4.6早年生活因素除了生命中多种可改变的生活方式因素之外，数据还表明生命早期的事件对RA风险的影响。与不吸烟的母亲相比，母亲在怀孕期间每天吸烟10支以上的女孩患RA的可能性增加，OR为2.57[]。此外，与阴道分娩相比，剖腹产分娩与RA风险相关（HR1.07）[]。尽管未发现早产与RA之间的统计学显着关联，但出生体重低于g与RA风险降低（OR0.7）相关[,]。另一方面，出生体重≥g与成人发病RA风险增加2倍相关[]。这一发现得到了另一项研究的证实，该研究表明出生体重≥g与RA相关（OR3.3）[]。无论母乳喂养持续时间如何，母乳喂养与RA发病率增加无关[]。5.破坏粘膜部位的免疫耐受5.1肺吸烟是与发展为血清阳性RA风险相关的关键环境因素之一，这一事实表明，肺可能代表RA风险个体免疫耐受性最初突破的部位。众所周知，接触香烟烟雾是肺中PAD表达和蛋白质瓜氨酸化的刺激因素[]。这种机制可以通过香烟烟雾中的物质诱导肺泡巨噬细胞凋亡的能力来解释[]，这创造了一个富含钙的环境并导致PAD和瓜氨酸化的激活。随后，抗原呈递细胞，例如树突细胞，可以被MHC分子（例如SE）激活并呈递瓜氨酸化蛋白质。这会导致T细胞活化，促进B细胞成熟和活化，从而导致局部ACPA产生[4,62,,]。ACPA的存在与ACPA+RA发展早期肺实质异常、部位特异性瓜氨酸化和肺中抗体富集有关[]。肺活检研究表明，已建立的RA可能含有诱导型支气管相关淋巴组织(iBALT)，其中含有参与RA免疫病理学的分子，例如TNF家族的B细胞激活因子(BAFF)、诱导型共刺激配体(ICOS-L)和淋巴毒素[]。有趣的是，高分辨率计算机断层扫描(HRCT)肺部成像显示，没有炎症性关节炎的血清阳性个体存在支气管壁增厚、支气管扩张、小叶中心混浊和与炎症一致的空气滞留[]。同样，痰液分析表明，没有关节炎的ACPA+个体的肺部可能会产生ACPA[]。然而，尼古丁本身并不是上述病理特征的触发因素，因为无烟烟草与RA风险增加无关[]。有趣的是，在ACPA+非吸烟者中，BAL和支气管周围炎症中的ACPA含量较高，这表明除吸烟以外的气道刺激物，如二氧化硅[,]或纺织粉尘[]，尤其是当结合吸烟，可能是造成这些相互作用的原因[]。5.2口腔和肠道微生物组微生物组是用于描述居住在人体皮肤和粘膜部位、塑造粘膜免疫系统的微生物群落（及其基因组）的术语。由抗生素和其他药物、饮食、衰老等引起的口腔和肠道微生物群的变化，称为生态失调，似乎与RA发病机制有关。这得到了一项分析RA患者粪便、牙齿和唾液样本的研究的支持，该研究表明，RA患者与健康个体相比，口腔和肠道微生物群的生态失调[]。胃肠道被认为是另一个粘膜部位，在那里发生对自身抗原的耐受性丧失。如上所述(3.2)，导致PD的口腔细菌已被证明是RA相关自身免疫的触发因素。在其他病原体中，研究主要集中在牙龈卟啉单胞菌上。它在其他牙周细菌中是独一无二的，因为它自己表达的PAD酶(PPAD)在进化上似乎与哺乳动物PAD无关，但具有序列同源性，并且能够将L-精氨酸和肽结合的精氨酸转化为瓜氨酸细胞外钙[85,]。这种酶可以产生新抗原，可能会通过ACPA的产生导致免疫耐受性中断[[]、[]、[]、[]]，并代表其在RA发病机制中的作用的另一个联系[]。此外，给患有胶原诱导性关节炎的小鼠口服牙龈卟啉菌，可能通过降低拟杆菌门的比例来改变肠道微生物组，并增加肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结（Peyerspatches）中IL-17和Th17细胞比例的血清水平。[]。此外，据报道，RA患者与健康对照以及ACPA+RA与ACPA-RA患者相比，牙龈卟啉单胞菌的抗体水平更高[,]。此外，对于RA风险的个体，对牙龈卟啉单胞菌的免疫力与体内存在RF和ACPA显着相关[83,]。与ACPA类似，在RA发病前几年，血清中也证实了针对牙龈卟啉单胞菌毒力因子精氨酸牙龈蛋白酶B(RgpB)和PPAD介导的瓜氨酸肽(CPP3)的抗体。抗CPP3抗体的浓度随时间增加，而抗RgpB抗体在RA前期升高且稳定，在RA诊断后趋向于较低水平[]。Aggregatibacteractinomycetem