尪痹片延缓类风湿性关节炎疾病进程新靶标-DKK-1
▼产品概述
辽宁上药好护士药业（集团）有限公司独家产品-尪痹片（国药准字Z、Z），国家基本药物，国家甲类医保目录品种，版中国药典收载品种，曾荣获中西医结合学会科学技术奖?国家发明专利及中国第17届发明展览会金奖等殊荣?中华中医药学会团体标准《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》及《骨性关节炎病证结合诊疗指南》推荐用药、中国中西医结合学会风湿病专业委员会《风湿病中西医结合诊疗指南》推荐用药、中华中医药学会风湿病分会《中成药临床应用指南风湿病分册》推荐用药。
尪痹片新药创制项目为国家“七五”攻关课题，经全国27个省市30余家临床科研单位，余例临床验证，处方疗效确切、无明显的毒副作用，时至今日，该产品已临床应用将近40年。具有补肝肾，强筋骨，祛风湿，通经络的功效。用于肝肾不足，风湿阻络所致的尪痹，症见肌肉、关节疼痛，局部肿大、僵硬畸形，屈伸不利，腰膝酸软，畏寒乏力；类风湿性关节炎见有上述证候者。
尪痹片是风湿泰斗、国医大师焦树德教授的传世名方，方中熟地入肝肾之经，补血滋阴，补精益髓；淫羊藿温肾壮阳、强筋骨；狗脊、羊骨以形补形，坚痛生血、壮督脉、强腰足；制附子补肾助阳，逐风寒湿，并治脊强拘挛；川断补肝肾、强筋骨；威灵仙、独活祛风湿、通经络、止痹痛；桂枝温太阳经而通血脉；防风祛风胜湿，善治脊痛项强；伸筋草缓筋急；生地、知母润肾滋阴，以防桂附之燥热；红花、白芍、皂刺活血消瘀。全方合用，共起补益肝肾，濡养督脉，运化气血，从而强筋健骨、通络止痛而获临床佳效?
▼类风湿关节炎
类风湿关节炎(Rheumatoidarthritis,RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄?RA的发病机制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎?血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病?心血管疾病?恶性肿瘤及抑郁症等?[1]
▼流行病学
调查显示，RA的全球发病率为0.5%~1%，中国大陆地区发病率为0.42%，总患病人群约万，男女患病比率约为1∶4?我国RA患者在病程1~5年?5~10年?10~15年及≥15年的致残率分别为18.6%?43.5%?48.1%?61.3%，随着病程的延长，残疾及功能受限发生率升高?RA不仅造成患者身体机能?生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担?[1]
▼DKK-1蛋白
DKK-1（Dickkopf-1）是一种分泌型糖蛋白，是Wnt/β-catenin信号通路重要的拮抗因子之一，通过与Wnt受体复合体LRP5/6结合，干扰其与Wnt-Frizzled复合物的结合，抑制下游信号的传导[2-5]。DKK-1在代谢性骨病、多种癌症、骨关节炎等疾病中都存在着异常表达，并发挥着重要作用[6-8]。
▼Wnt信号通路
Wnt信号通路是一条非常保守的信号转导途径，参与胚胎形成的许多发育过程，并在维持成体组织动态平衡中起非常重要的作用[9]。相关研究结果显示，Wnt信号还参与调节干细胞的分化和自我更新[10]。Wnt蛋白家族是一系列胞外生长因子，它们能够通过激活细胞内的不同信号级联放大反应，进而调控或决定发育过程中细胞的命运、分化、迁移、极性以及增殖等[9,11,12]。
▼药理研究
复旦大学沈教授研究团队，应用DBA/1小鼠，建立II型胶原诱导的关节炎（CIA）模型。从关节炎发病当天起，每天灌胃给药尪痹片，持续8周。研究发现，尪痹片可降低小鼠DKK-1的表达水平，增加鼠爪中活化的β-catenin表达水平，从而激活Wnt/β-catenin信号传导途径；并能够上调成骨基因Runx2、OsterixmRNA水平，下调核因子κB配体（RANKL，成骨细胞分泌，用于刺激破骨细胞分化）受体活化剂的表达水平，研究证实，尪痹片可通过增强Wnt/β-catenin信号通路，调节机体骨代谢平衡，促进骨修复。[13]
▼临床研究
年9月，“尪痹片治疗类风湿关节炎早期（肝肾不足、风湿阻络证）有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照的上市后再评价临床研究”圆满完成。该研究是“国家科技重大专项项目-重大新药创制专项‐治疗类风湿性关节炎中成药尪痹片技术改造”子课题的重要组成部分。
研究采用区组随机、双盲、多中心、加载试验设计，总样本量为例，观察组与对照组各例。其中60例增加关节核磁（MRI）作为疗效评价指标。研究选择甲氨蝶呤片加尪痹片为治疗组，以甲氨蝶呤片加尪痹片模拟剂作为对照组，观察尪痹片的安全性，评价其改善类风湿关节炎早期（肝肾不足、风湿阻络证）的活动性指标、延缓骨破坏进展的作用。
60例临床作用机制研究统计结果显示：经过24周治疗后，尪痹片联合甲氨蝶呤片的治疗组ESR、CRP、CCP、RF、DKK-1、DSA28-ESR、MRI滑膜炎评分均较治疗前明显下降（P0.05）；治疗组的CCP、RF、DKK-1及DSA28-ESR与对照组比较差异有统计学意义（P0.05），且ΔDAS-ESR疗效明显优于对照组（P0.05）?治疗组患者DKK-1表达水平明显下降，对照组却无此效果，表明尪痹片减缓RA炎症及关节滑膜侵蚀，保护关节软骨及骨组织的部分疗效机理可能是抑制了RA患者DKK-1表达水平，从而缓解关节滑膜侵蚀破坏作用，比单独使用甲氨蝶呤片更具优势，值得临床推广应用?[14]
▼综述
上述研究项目均为应用“欲尪”理论指导开展的尪痹片辨治类风湿性关节炎早期的临床及作用机制研究，实现了传统中成药的合理用药和精准治疗，成果显著。项目守正创新，在继承国医大师焦树德老先生的“尪痹”理论的基础上发展创新提出“欲尪”理论，并通过现代药理及临床研究证明了理论的科学性及创新性，为中医药传承创新提供了新的研究思路。
1、根据阎小萍教授“欲尪”理论，抓住辨治“欲尪”时间窗，在RA尚未出现明显骨破坏，关节变形成尪的“欲尪”阶段，早期发现、早期诊断并及时治疗干预，应用补肾壮骨治法，减缓骨质受损。尪痹片补肾壮骨、养肝荣筋、去邪利结，用于治疗类风湿性关节炎早期，可延缓疾病进程，防止关节变形、残疾，体现了中医治未病的思想，继承发展了国医大师焦树德教授提出的“尪痹”理论。
2、通过例随机、双盲、对照、多中心临床试验研究证明，采用尪痹片联合甲氨蝶呤治疗早期类风湿性关节炎可以将起效时间由8周提前到4周，尪痹片能更早促进RA病情改善，临床机制研究显示尪痹片能明显抑制患者DKK-1表达水平，对照组单用甲氨蝶呤则无此作用，表明尪痹片能减缓RA炎症及关节滑膜侵蚀，保护关节，为“欲尪”理论指导临床用药提供了科学严谨的循证证据。
3、通过现代网络药理学作用机制研究，表明尪痹片对类风湿性关节炎的治疗作用通过其对NF-κB和STAT3信号通路介导的破骨细胞分化的抑制活性，以及对Wnt/β-catenin信号通路介导的成骨细胞功能的增强，起到防治RA对关节滑膜的炎症侵蚀、保护关节软骨及骨组织的作用。综合抗炎作用、免疫作用、骨代谢作用，体现了尪痹片对RA患者早期采用补肾壮骨、减缓骨质受损的良好作用，验证了“欲尪”理论之科学内涵。
参考文献
[1].中国类风湿关节炎诊疗指南中华医学会风湿病学分会[J].临床医学研究与实践,,3(12):.
[2]SemenovM,TamaiK,BrottB,etal.HeadinducerDickkopf-1isaligandforWntcoreceptorLRP6.Curr.Biol.,11:-.
[3]MaoB,WuW,LiY,etal.LDL-receptor-relatedprotein6isareceptorforDickkopfproteins.,:-.
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[5]RothbacherU,LemaireP.CremedelaKremenofWntsignalinginhibition.Nature.CellBiol.,4:E-E.
[6]ZHAOZ,WANGG,WANGY,etal.SATCorrelationbetweenthespinalMRIfindingsandnewboneformationfactor（DKK-1）inpatientswithspondyloarthritis［J］.ClinRheumatol,7,76:.
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[9]LoganC,NusseR.TheWntsignalingpathwayindevelopmentanddisease.Annu.Rev.CellDev.Biol.,20:-.
[10]ReyaT,CleversH.Wntsignalinginstemcellsandcancer.Nature.,:-.
[11]BehrensJ,KuhlM.WntSignaltransductionphthways:anoverview.WntSignalinginDevelopment.,Chapter1.
[12]HuelskenJ,BehrensJ.TheWntsignalingpathway.J.CellSci.,:-78.
[13]WeixingShen,Yun-YunGuan,Ruo-MingWu,Li-XinLiu,Hai-DongLi,Wei-LianBao,YeqingZhang,KuttySelvaNandakumar,GuanYe,XiaoyanShen.ProtectiveeffectsofWang-Bitabletonbonedestructionincollagen-inducedarthritisbyregulatingosteoclast-osteoblastfunctions[J].JournalofEthnopharmacology,9,.
[14]帅波,沈霖,马陈,杨艳萍,卢芙蓉,廖奕,陈升浩,易剑华,赵莹,蔡珣.尪痹片联合甲氨蝶呤片对类风湿性关节炎患者血清DKK-1及关节滑膜侵蚀的影响[J].中国中医骨伤科杂志,,28(06):16-20.
END
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