自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)，是由于未知原因导致免疫耐受性不受控制的结果。RA影响全球近1%的人口，男性的终生风险为%，女性为4%。
尽管近年来某些成功的免疫疗法，包括抗CD0、抗TNF和CTLA-4Ig，对RA的治疗做出了巨大贡献，但仍有一些患者对治疗的反应不足。此外，这些昂贵的疗法无法治愈，这意味着治疗需要维持多年才能控制疾病。
虽然RA的病因和发病机制仍不清楚，但研究已经检测到遗传易感性，具有多种基因的变异，例如人类白细胞抗原DRB1(HLA-DRB1)、CTLA-4、PTPN、CD8和IRF5具有强大的条件相关联。
尽管存在这种相当大的遗传倾向，但同卵双胞胎中RA的重合率并不高（1-0%），这表明环境和表观遗传因素在疾病发展中的重要性。最常与RA相关的环境因素是吸烟，饮酒等。
RA病理学
RA是一种慢性破坏性炎症性疾病，其特征在于关节的急性肿胀、僵硬和疼痛。在健康个体中，关节囊内衬的滑膜通过产生滑液作为关节的润滑剂。
滑膜包括两种主要的免疫细胞类型，巨噬细胞和滑膜成纤维细胞（滑膜细胞），它们出现在结缔组织内。然而，在RA中，存在B细胞、NK细胞和T细胞以及其他慢性炎症细胞类型的入侵。滑膜细胞被激活并渗透到周围的软骨中，导致软骨退化和骨质侵蚀。
RA炎症抗原激活的T细胞产生促炎细胞因子，如IL-17，它刺激巨噬细胞、单核细胞和滑膜成纤维细胞产生额外的促炎细胞因子，IL-1、IL-6和TNF-α。这会导致更多免疫细胞（如B细胞和NK细胞）的募集，从而分别分泌免疫球蛋白，如类风湿因子和IFN-γ。这些组合的促炎细胞因子对关节炎症做出了整体贡献。此外，成纤维细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的刺激可引起血管生成，这可能是RA患者滑膜中观察到的血管增多的原因。
此外，这些新构成的血管中的内皮细胞表达高水平的粘附标志物，导致成倍的炎症细胞募集和浸润。活化的CD4+T细胞表达骨保护素配体，刺激破骨细胞生成，而来自RA滑膜的NK细胞同样表达增加的RANKL，进一步刺激破骨细胞生成。这会导致骨质侵蚀。
图1．患有晚期类风湿性关节炎的手典型X射线片，骨侵蚀、软骨退化和骨移位是这种疾病的典型特征。
RA的表观遗传和环境证据同卵双胞胎之间RA的低一致性和RA的晚发表明表观遗传改变可能对疾病发展至关重要。已经提出了多种可能的环境风险因素。牙周炎就是这样的因素之一。
已经证明牙龈卟啉单胞菌（牙周炎的病因）表达一种酶，该酶表现出肽基精氨酸脱亚胺酶(PAD)活性（在牙龈卟啉单胞菌中称为PPAD），该酶刺激肽残基的瓜氨酸化。
大多数RA患者都存在针对瓜氨酸肽的自身抗体。事实上，已经表明PPAD活性可能会促进RA中自身抗体的产生。
吸烟是另外一个关键风险因素。这也与牙周炎有关，并可增加RA强度。肺内巨噬细胞中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)SIRT1和SIRT表达的减少是与吸烟有关的一种机制。
RA的表观遗传修饰已确定几种表观遗传改变体现了RA的致病重要性。RA中的滑膜成纤维细胞表现出与健康成纤维细胞不同的DNA甲基化模式。同样，已证明RA患者的CD4+T细胞低甲基化会导致细胞功能失调。
在Tregs中，关键基因的启动子和增强子的DNA甲基化也可以限制这些细胞防止持续炎症的能力。RA患者的PBMC中HDAC活性的表达显着成倍增加，表明该途径发生了失调，而对滑膜成纤维细胞的研究也表明HDAC活性增加。
尽管已表明组蛋白甲基转移酶EZH在RA成纤维细胞中过度表达，但关于RA背景下组蛋白甲基化的研究并不常见。这表明H3K7me3可能在RA中发生改变。
潜在干预RA的表观遗传途径RA药物发现的主要目标是确定一种化合物，该化合物可抑制关节内的炎症级联反应并逆转与RA相关的损伤。尽管现代药物在预防炎症方面取得了成功，但它们并不能治愈并且患者终生都需要这些药物。